Nat Chem Biol丨许琪团队揭示新型抗癫痫靶点和相关化合物分子

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NMDAR 过度活化不仅诱发异常放电，还会引起 Ca²⁺ 大量内流，激活包括磷脂酶、核酸内切酶和钙蛋白酶等，破坏细胞结构、线粒体功能等，使细胞产生氧化应激损伤，进而导致神经元死亡和突触可塑性改变，是 TLE 发病机制中的关键病理环节。虽然氯胺酮等 NMDAR 通道阻断剂在部分难治性癫痫中显示出一定疗效，但其明显的神经毒性、心血管与呼吸系统副作用限制了其广泛应用。因此，如何在降低 NMDAR 活性的同时避 免严重副作用，是 TLE 治疗策略的重要挑战。

在 NMDAR 上， D- 丝氨酸与甘氨酸共享同 一结合 位点，二者均为 NMDAR 的共激活配体 （ co-agonist ） 。然而，近年来大量研究表明，海马区神经元突触上的主要共激活配体为 D- 丝氨酸，而非甘氨酸。通过同位素追踪技术，研究者已较为清晰地揭示了神经系统中 D- 丝氨酸的代谢路径：成年大脑几乎无法直接从外周摄取丝氨酸，而是依赖星形胶质细胞将从外周摄取的葡萄糖通过一系列代谢反应转化为 L- 丝氨酸，并释放至胞外供周围神经元吸收。随后， L- 丝氨酸在神经元内经丝氨酸消旋酶 （ serine racemase, SR ） 催化转化为 D- 丝氨酸，释放后作用于突触后膜上的 NMDAR 。该过程被称为 “ 丝氨酸穿梭 ” （ serine shuttle ） 。神经元释放的 D- 丝氨酸可通过激活 NMDAR 参与调节突触活性。因此，降低 NMDAR 共激活配体丝氨酸的水平，可能成为降低 NMDAR 活性、从而抑制癫痫发作的一种潜在治疗策略。

本研究发现， TLE 患者及慢性 TLE 小鼠模型海马中丝氨酸水平显著升高。过量的 D- 丝氨酸使海马 CA2 区神经元产生癫痫样放电，而消除海马脑区的 D- 丝氨酸水平能显著抑制癫痫放电，提示 CA2 区可能在 TLE 的起始与传播中发挥核心作用。 D- 丝氨酸的前体是

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