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近期，英矽智能在
Nature Communications
上发表了一项突破性研究，聚焦ENPP1靶点，开发能够有效调节STING通路、并强化肿瘤免疫的小分子抑制剂。在论文中，研究团队通过前沿生成式人工智能平台及其集成工作流程，识别并验证了ENPP1在多种实体瘤中关键免疫检查点的角色，进而辅助用于肿瘤免疫治疗的高特异性口服ENPP1抑制剂 ISM5939的开发。
值得一提的是，
自2025年以来，这已是英矽智能第三篇以AI驱动药物研发实践为主题、发表在Nature子刊的研究成果
，也是基于英矽智能AI驱动新药发现管线发表的第四篇Nature子刊论文。
在肿瘤免疫治疗领域，STING（刺激干扰素基因）通路的激活被认为是增强抗肿瘤免疫应答的有效策略。然而，目前临床上应用的STING直接激动剂普遍存在两大难题：其一，需通过瘤内注射给药，导致生物利用度低且难以应用于广泛转移性肿瘤；其二，易诱发全身性炎症反应及T细胞凋亡，限制了其临床获益。
为解决这一难题，英矽智能选择以靶向ENPP1（外核苷酸焦磷酸酶1）作为突破口。
ENPP1在多种重要生理过程中（如心血管、神经、免疫调控等）发挥关键作用，并在多种肿瘤中呈高表达，相关研究证实其与肿瘤转移、免疫逃逸及恶性肿瘤的不良预后密切相关。机制上，ENPP1通过降解细胞环磷酸鸟苷腺苷酸（cGAMP），阻断STING通路的激活，抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫活动。因此，靶向ENPP1有望精准调控肿瘤组织内的STING信号通路，恢复局部免疫激活，增强抗肿瘤免疫反应。这为肿瘤免疫治疗提供了一种新的切入点和具有前景的策略。
ENPP1抑制能够通过一方面降低免疫抑制分子腺苷在细胞外的水平，另一方面同时提升免疫刺激性分子、STING通路激活因子cGAMP的细胞外浓度。PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.
