正文
为了寻找这个未知的路径，团队基于大量公开发表的溶酶体蛋白质组学数据，构建了包括约60种溶酶体膜蛋白的OLMP敲除细胞文库，
从中筛选出了
去酸化的关键蛋白——SLC7A11。
“在检测SLC7A11介导的离子转运时，我们先尝试使用了团队的独门绝技——溶酶体膜片钳技术，但没有记录到明显的电流。”周南说，团队猜测可能是SLC7A11作为转运蛋白（转运速率远低于通道蛋白）介导的离子流动低于膜片钳方法的检测限。于是，团队重新探索实验方案，通过特异性分离纯化溶酶体，再采用成像实验，观测到了较慢速的离子流动，开发出一套新的监测方法。
与此同时，小分子化合物库高通量筛选实验也找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子——Erastin。Erastin是铁死亡的常用诱导剂，其作用靶点正是SLC7A11。
“在以往的研究和报道中，研究者们认为SLC7A11主要定位于细胞膜上。” 陈静芝说，在超分辨荧光显微镜下，团队却清晰地看到大量定位在溶酶体膜上的细胞内的信号。
面对这个实际与前人经验之间的矛盾，团队坚定自己的判断，又设计了大量实验，确认了SLC7A11主要在溶酶体上定位
，
并通过顺浓度梯度排出胱氨酸并摄入谷氨酸发挥其氢离子流出、酸性调节功能。
谷氨酸作为酸性氨基酸，其侧链pKa约为4.3，在溶酶体酸性环境中以质子化形式存在，但其在细胞浆中性环境中以质子解离形式存在。“溶酶体跨膜转运会不断通过其质子化/氢离子解离形式向胞质持续运输氢离子，因此是一种非典型的溶酶体氢离子泄漏通路。”胡美钦说，该研究也
填补并拓展了领域内关于溶酶体上SLC7A11蛋白的研究空缺。
此外，团队发现，SLC7A11失活后的溶酶体过度酸化，导致水解酶活性显著下降和大量待降解底物的堆积。在神经元中表现为病理性α-突触核蛋白的聚集。“这些结果在一位携带有SLC7A11突变的早发帕金森病病人的细胞模型上得到了验证。”胡美钦说，
SLC7A11作为帕金森病新的风险基因，未来可能用于疾病的早筛和新治疗方案的开发。
“我们采用低浓度小分子药物氯喹将过酸化的溶酶体pH值修正到正常范围后，意外地发现铁死亡进程得到有效抑制。”周南说，“这提示溶酶体酸碱失衡可能是铁死亡的关键诱因。”
“SLC7A11介导的溶酶体慢速氢离子泄漏途径，结合我们此前发现的TMEM175介导的溶酶体快速氢离子释放途径，
‘一慢一快’与氢离子泵V-ATPase形成了溶酶体酸碱平衡调控的逻辑闭环。
”徐浩新说，这为团队的研究补上了一块空缺。
压力为何引发抑郁？
锁定“压力电台”，听三群脑细胞“对话”
结束一场紧张的考试，写完一份棘手的报告，当你坐下来听着音乐放松一下时，你的大脑其实还处于压力之中——生活中我们会遇到各种压力，
大脑的应激并不会在压力解除时立刻停止
。
就像在平静的湖面投入一块石头，涟漪要过一段时间才渐渐消失。
通过追踪压力在大脑中的“涟漪”，胡海岚团队发现：大脑中有一个“压力电台”，它有三位“主播”坐镇：
外侧缰核(LHb)神经元、蓝斑核（LC）去甲肾上腺素能神经元和LHb星形胶质细胞。当压力来临，三位“主播”跨脑区联动“播送”压力信息。
经过LHb星形胶质细胞的推波助澜，短暂的压力刺激转化为持续时间更长的神经元活动。这种独特的响应机制为长期压力积累触发抑郁情绪埋下了隐患。
缰核（Habenula）是脊椎动物大脑中的“标配”核团。其中外侧缰核（LHb）素有“反奖赏中心”之称，当我们遇到压力、恐惧、挫败时，这个脑区就会激活，参与负面情绪的编码。在这里追踪压力的传播轨迹时，胡海岚研究团队决定观察一片陌生的“风景”——星形胶质细胞。胡海岚说：“过去关于LHb的研究普遍集中在神经元，而很少关注到星形胶质细胞。它们在做什么，是如何与神经元互动的，我们还知之甚少。”
