科学家发现肝脏能量调控开关

主要观点总结

本文介绍了宾夕法尼亚大学的一项研究，该研究发现肝脏中的能量调控开关基因PPP1R3B，它决定肝脏是以糖原形式进行短期能量储备，还是以脂肪形式进行长期储存。该发现为代谢性疾病如2型糖尿病、脂肪肝的精准治疗提供了新的分子靶点与遗传标志物。文章还详细介绍了研究过程、研究结果及人类PPP1R3B位点变异与肝糖原含量及脂肪变性风险的相关性等。

关键观点总结

关键观点1: PPP1R3B基因的作用

PPP1R3B是肝脏能量代谢的“分子开关”，通过调控糖原储存与脂质转化的平衡维持代谢稳态。

关键观点2: PPP1R3B基因异常的影响

PPP1R3B功能异常（缺失或过表达）可导致糖脂代谢紊乱、肝脏脂肪变性及损伤。

关键观点3: 研究方法和结果

研究通过构建肝细胞特异性Ppp1r3b基因敲除和过表达小鼠模型，发现PPP1R3B影响糖原合成和脂质转化。敲除PPP1R3B基因的小鼠无法将外源性葡萄糖储存为糖原，导致禁食低血糖和葡萄糖不耐受。而Ppp1r3b过表达小鼠则表现为糖原增加但脂质中性。

关键观点4: 人类PPP1R3B位点变异的影响

人类PPP1R3B功能丧失突变携带者非常罕见，该突变在发育过程中就有严重影响。过表达等位基因携带者（如rs4841132-A）表现为糖原增加但脂质中性。

正文

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实际上，早期全基因组关联研究（GWAS）发现，PPP1R3B与2型糖尿病（血糖波动）和脂肪肝（肝脏脂肪变性，肝损伤标志物）等疾病显著相关，但是具体机制未明。

随后，多项研究通过影像学技术（CT、超声、MRI）重复验证了该位点与肝脏脂肪变性的关联，但缺乏组织学证据。

而在这项研究中，研究团队利用美军的美军队伍军人信息队列来确认了该位点与脂肪变性的关联，他们发现提高PPP1R3B表达的LOC157273/PPP1R3B变异体与CT测量的肝脏脂肪减少显著相关，但仍伴随谷丙转氨酶升高提示（肝损伤的标志物）的肝损伤。

为了深入研究这一机制，研究团队构建了肝细胞特异性Ppp1r3b基因敲除（Ppp1r3bΔhep）和过表达（Ppp1r3bhepOE）小鼠模型。

研究人员通过禁食/喂食实验来监测血糖、血浆非酯化脂肪酸（NEFA）、酮体及肝酶（如谷丙转氨酶）水平。采用CT扫描定量肝脏脂肪含量，结合组织学染色（如需）验证脂肪变性。并同时采用同位素示踪法标记葡萄糖追踪糖原合成与分解路径。

研究结果

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