CDK1作为KRAS突变的合成致死靶点研究及在研药物

药渡 · 公众号 · 药品 · 2017-06-24 07:28

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为了验证这种合成致死作用，研究人员共验证了多种CDK抑制剂，包括CDK1抑制剂RO-3306、CDK1/2/9抑制剂AZD5438、CDK1/2/4/5/9抑制剂AT-7519、CDK1/2/5/9抑制剂Dinaciclib以及作为对照的CDK4/6抑制剂PD023309。结果显示：在使用SW620 (KRAS p.G12V)细胞评估AZD5438的作用实验中，SW620异种移植的生长被AZD5438明显抑制，与对照小鼠相比无论是肿瘤质量、存活优势还是治疗效果，用AZD5438处理的SW620异种移植小鼠均显示较好的优势，甚至有些小鼠显示肿瘤完全消失；AT-7519显示KRAS突变较好的选择性，与WT细胞相比，AT-7519的平均KRAS突变选择性为6.5倍；Dinaciclib也显示一定KRAS突变选择性，但与AT7519相比略微逊色；尽管Barbacid及其同事以前已经证明CDK4/6抑制剂PD023309在KRASp.G12V诱导的非小细胞肺癌(NSCLC)中抑制细胞的增殖，但在CRC肿瘤细胞系中并未显示出KRAS选择性。

感谢药渡经纬近期举行的数据库试用活动，有幸获得试用资格。在药渡数据中输入CDK1抑制剂检索，共检索到AZD5438、AT-7519、Dinaciclib、Voruciclib Hydrochloride、R-547、Seliciclib六种在研品种，其中显示AZD-5438和R-547处于临床Ⅰ期并且均已终止。

AT-7519

AT-7519是Astex开发的可靶向多个CDK激酶的小分子抑制剂。在临床前研究中AT-7159通过抑制CDK1和2在多种癌症动物模型中显示了诱导肿瘤缩小的效果；除了对细胞周期的直接影响外，AT7519通过抑制CDK9达到对RNA聚合酶II依赖性转录的有效抑制，已证明AT-7519在相关动物模型中诱导白血病细胞系中的细胞死亡和肿瘤缩小。目前，在AT7519已开展的临床试验中，多发性骨髓瘤、进展或转移性实体瘤以及难治性非霍奇金淋巴瘤、复发性套细胞淋巴瘤、复发和/或耐药性慢性淋巴细胞性白血病等相关临床试验已经完成，仅有1项仍处于招募阶段。