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悲剧换来制度的改革:记制药史上最悲催的一次临床实验

返朴  · 公众号  ·  · 2020-02-19 06:17

正文

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还有两个人安然无恙,因为他们接受的是安慰剂,两个幸运的人。


重症监护室的大夫,在看到病人呼吸困难的症状,和肺部的CT光片之后,第一感觉和我们这些被新冠肺炎彻底科普过的观众一样 ,判断这更像是一种意外感染引起的肺炎,也许是药物被病原污染,甚至有人故意投毒?


其实现场护士已经在第一时间报案了,苏格兰场迅速接管了实验病房,把注射药物的器皿管线仪器全部封存,掘地三尺不找出真凶誓不罢休。最后,即使是最严格的侦察也证明,这个由德国制药化工巨头Boehringer Ingelheim生产的产品,在工艺流程纯度稀释上每一步都无懈可击。人为投毒的怀疑也是子虚乌有。


这个肺炎症状的根子,其实就在这个药物的作用机制上。


3

谈这个药物的机制之前,让我们先回到这个我们无比憎恨却又不得不时时关注的焦点话题上:新冠肺炎。


新型冠状病毒的颗粒表面上,有一种象刺突一样的分子,它们能灵敏地识别人粘膜细胞表面上的一种蛋白质叫血管收缩素转化酶2 (ACE2) 。这样人细胞和空气中传播的病毒颗粒一亲密接触,细胞表面象大海波浪般起伏流动的膜质,会很容易地把病毒包裹进自己的体内。


病毒入侵细胞


病毒进入细胞,就反客为主,利用主人家的杯盘碗碟大吃大喝,很快就复制出一大群自己来。但是宿主细胞也并非束手就擒,他内部的一些防御性酶也会反击,甚至把病毒的身体切成小片,然后把这些病毒的尸体碎片展示在细胞表面,咋一看,这种机理就仿佛是把敌人斩首示众一样。


其实,这更像是人体防御系统的万里长城烽火台上燃起的狼烟。免疫学的原理告诉我们,人免疫系统的一种利器叫T细胞,他们表面上有一种特殊的分子叫TCR (T Cell Receptor) ,能专门识别被展示在病毒所侵蚀的细胞表面上的病毒残体。然后,接到警报的T细胞群,就仿佛是看到烽火之后奉命赶来的援军,聚集在病毒入侵的地点,或者亲自摧毁敌人,或者释放大量白介素干扰素等一类叫做细胞因子 (Cytokine) 的物质,进一步激活T细胞和其他免疫成分,消灭敌人于国门。


但是免疫激活是人体大杀器,为了对其施加精密的调控,大自然给它设计了两个阀门。在抗病毒的过程中,TCR的警讯和激活仅仅是其中一个;而为了达到最大动员,T细胞必须同时开启第二道开关:一种叫做CD28表面分子的活化。


本文开头提到的这个造成悲催后果的实验药物TGN1412,恰恰就是一种针对CD28的超强激化剂。那么科学家如此设计的理念何在呢?


近年来随着生活水平和科技的提高,病毒细菌引起的感染现象已不是人类的头号杀手,而癌症对我们的威胁却与日俱增。所以科学家长久以来有一个梦想:让人类自身免疫系统,不仅能杀死入侵的病原,也能够消灭自体产生的肿瘤。


但是癌症细胞并不携带外界病原的信号,就无法有效打开免疫激活的第一道阀门TCR。所以科学家的思路就是退而求其次,干脆尽可能地开放CD28这第二个阀门,也许能赋予免疫系统以抗癌能力。所以他们设计了CD28的超强激活剂,TGN1412。


在这个惹了大祸人体实验中,科学家对该药物激活免疫系统带来的毒性,估计不足。因为他们很清楚,两个闸门仅仅被开放了一个。更何况,为了安全起见,人体用TGN1412的剂量仅仅是猴子有毒剂量的五百分之一。


但是悲剧还是发生了。


从某种意义上说,这次人体实验的失败,并非是由于科学家的假说错了,恰恰相反,这个假说太正确了,它的成功超出了所有人的想象。CD28这第二道闸门,果然被TGN1412打开,竟引发了洪水奔流直下,全身免疫系统彻底进入疯狂状态,盲目攻击自体的心肺肾。有一个医学术语把这个现象叫做“ 炎症风暴 (Cytokine Storm)


再回到新型冠状病毒,它的入侵被T细胞识别,首先打开的是TCR这第一道阀门。但是因为这个病毒太新了 (毕竟没有多少人整天和蝙蝠亲密接触) ,T细胞的反应超强,结果也是一开闸激流就把堤坝冲毁了汪洋一片,也形成了“ 炎症风暴 ”,这才是新冠肺炎患者的真正杀手。


在这里,药物毒性和新冠肺炎,分别打开不同的闸门,两种机制殊途同归,因此他们有如此类似的临床表征:从发烧肌痛呼吸不畅,到肺部白影,再到大面积的器官衰竭,心肌炎和败血症。所以,我们在媒体报道中看到病患的“大白肺”,以为是病毒在肺泡细胞中的疯狂繁殖的影像,其实不然,那是被病毒迷惑的免疫系统在盲目地吞噬自体器官。TGN1412这个失败的药物,并不含任何病毒,也能在受试者的肺部诱导出同样的症状。


4

作为一种新药,TGN1412在第一次人体实验中就造成百分之百受试者生命垂危,这个记录在制药史上只能遗臭万年了。不过,这个药所代表的运用自身免疫系统攻击癌细胞的理念,却从昔日不入方家法眼的旁门左道,发展成为当代癌症药物研发的玄门正宗。


  • 2018年,运用免疫激活抑制癌症理论的奠基人,美国科学家James P. Allison日本的本庶佑共享诺贝尔医学奖。他们找到了在肿瘤中天然抑制免疫攻击的一种独门绝招,学名叫PD-1,然后用药物将其废去,负负得正,也能催发免疫系统的杀癌活性。这比TGN1412直接激活T细胞,给免疫系统开闸放水的糙快猛模式,算是相对和风细雨的方式了。


  • 根据权威机构的预测,在未来三年中,占据世界药物销售排行榜前四的畅销药,会有三种是抗肿瘤药,其中两个都是拜免疫激活理论所赐的神药。排名榜首的,是制药巨头默克的吉舒达 (Keytruda) ,它在2018年的年销售额达到了72亿美元。美国前总统卡特今年94,他得了皮肤癌,扩散到大脑,媒体给他的讣告都写好了,但是老爷子注射了几个疗程的吉舒达,病灶就消失得干干净净,继续红光满面精神矍铄。


  • 免疫抗癌为什么这么神?让我们看一看新冠肺炎患者特征性的“大白肺”就明白了,在那里面,免疫系统就仿佛是饿狼扑食一般在吞噬粉碎着自体的肺脏。以这样的杀伤力,如果用对了地方,那昔日疯长到处乱窜的肿瘤细胞焉能不灭?


  • 当然,任何涉及免疫激活的药物,都摆脱不了“ 炎症风暴 ”的阴影,不过,科学家用十几年来的努力,终于把这匹脱缰野马控制在可以驾驭的范畴内。根据最新发表的针对恶性淋巴癌的免疫细胞疗法,严重“ 炎症风暴 ”的比例为五十分之一,而它的有效率则高达70%。






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