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图片来源：123RF
林德伯格的儿子埃文（Evan）在三岁时被发现具有神经母细胞瘤，这是一种发生在脑外神经组织、具有高度恶性的儿童实体瘤。埃文确诊时，癌症已广泛转移，他的治疗之路异常艰辛。长达四年的治疗包括反复化疗、放疗、免疫疗法和多次手术，几乎填满了他短暂的童年。最终，埃文于2010年离世，年仅七岁。
这段经历不仅深深改变了埃文的家庭，也深刻影响了他的主治医生——费城儿童医院的儿科肿瘤专家Yael Mossé博士。在埃文离世后，她愈加坚定地投入到对神经母细胞瘤及其他儿童实体瘤的研究中，试图打破这一治疗瓶颈。“我已经在这个领域工作了二十多年，”她说，“虽然我们取得了一些进展，但在开发更具靶向性的治疗方案方面，仍有很长的路要走。”
儿童实体瘤面临的挑战远比人们想象中更为复杂。虽然其发病率低于白血病等血液系统肿瘤，但在0至14岁儿童癌症相关死亡中，占比却超过一半。
由于与成人癌症在生物学机制上存在显著差异，许多成人使用的抗癌药物在儿童身上往往难以奏效。
令人关注的是，自2000年以来，美国FDA虽已批准逾180种抗癌新药，但真正专为儿童患者设计和开发的仍不足12种。
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这些数据一方面揭示了儿童癌症治疗领域长期以来的投入不足，
另一方面也清晰地指出了一个明确的发展方向——为儿童患者量身打造的精准疗法正在成为迫切而现实的需求。
正因如此，Mossé博士与林德伯格家庭在不同身份下汇聚目标，共同致力于推动这一关键使命：为每一位患病儿童争取更有效、更安全、也更可及的治疗选择。
靶向蛋白质：从“不可成药”到“有药可医”
在多年研究传统疗法收效有限之后，Mossé博士将希望寄托于一种全新的药物机制——蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。与传统小分子药物通过阻断蛋白活性位点来“抑制”靶点不同，PROTAC采取的是更为激进的方式：它直接引导细胞自身的“垃圾清除系统”——泛素-蛋白酶体通路，将致病蛋白从源头上彻底降解，堪称“杀死蛋白”的新型武器。
PROTAC的工作原理依赖于其独特的双功能结构：一端结合目标蛋白，另一端则招募泛素连接酶。后者会在目标蛋白上“挂上”泛素标签，标记其为应被清除的“废弃物”，随后被蛋白酶体识别并降解。英国邓迪大学生物化学家Alessio Ciulli教授将这一过程形象地称为“蛋白质的死亡之吻”。
这一机制带来的最根本变革，是对成药空间的极大拓展。
目前，FDA已批准的靶向药物主要集中在不到700种蛋白上，而在已知与癌症、神经退行性疾病等相关的致病蛋白中，有近3000种长期被视为“不可成药”——其中不少因蛋白表面平滑、缺乏有效结合口袋而难以设计传统抑制剂。例如转录因子MYCN、STAT6等，正是这类“药物开发禁区”的代表。
而PROTAC的出现，为这些曾被视为“无法触及”的靶点带来了前所未有的希望。
从实验室“花招”走向临床前沿
PROTAC并非近几年才提出的假说。早在2001年，耶鲁大学化学生物学家Craig Crews博士与加州理工学院的Raymond Deshaies博士及其团队，便首次在实验条件下成功演示了PROTAC可实现蛋白质降解的潜力。然而，这项成果在当时并未获得主流科学界的重视。彼时，大多数人将其视作一项“有趣但不切实际”的实验室技术。
2009年，当Alessio Ciulli教授开始涉足这一领域时，甚至被同行讥讽：“他们翻白眼，说，‘PROTAC？那玩意儿永远成不了药。’”
