主要观点总结
英矽智能研究出一种新型ENPP1小分子抑制剂ISM5939，通过调节cGAS-STING通路提供免疫疗法创新策略。该抑制剂能更精准激活STING通路，降低全身性炎症反应风险，提高安全性。研究结合AI技术，实现快速药物筛选和设计。初步临床前研究证明，ISM5939在多种癌症模型中表现出良好疗效，与多种疗法联用时效果更佳。
关键观点总结
关键观点1: 英矽智能利用AI技术发现ENPP1在多种癌症中高表达，并与免疫抑制型肿瘤微环境密切相关。
研究团队通过AI赋能的靶点探索平台PandaOmics与癌症数据库，系统性识别和排序了与ENPP1失调相关的适应症，发现多种癌症中ENPP1明显高表达。
关键观点2: 研究团队利用生成化学平台Chemistry42成功设计出新型ENPP1抑制剂ISM5939。
该抑制剂具有高效的ENPP1抑制选择性和成药性，临床前研究显示其在模拟肿瘤酸性微环境下保持高效力，并展现出理想的ADMET性质和药代动力学特性。
关键观点3: ISM5939通过调节cGAS-STING通路提供免疫疗法创新策略。
不同于直接靶向STING的激动剂，ISM5939通过抑制ENPP1，阻断cGAMP的降解，增加肿瘤组织内cGAMP的积累，从而激活cGAS-STING通路。这种方法降低了全身应用STING激动剂可能引起的广泛炎症反应及相关毒性，具有更高的安全性。
关键观点4: 初步临床前研究表明，ISM5939在多种癌症模型中表现出良好疗效。
与多种疗法联用时，ISM5939展现出增强的治疗效果。例如，与抗PD-1疗法和化疗联合使用时，ISM5939可以协同增强T细胞活性，提高抗肿瘤免疫力。
关键观点5: 研究团队正在开展转化医学研究，筛选能够预测ISM5939反应的生物标志物。
例如，研究发现LRRC8A和ENPP1的共同高表达可能预测哪些患者有望通过联合免疫疗法克服耐药。此外，ENPP1在对化疗耐药的患者肿瘤中也表现出更高表达。
正文
为解决这一难题，英矽智能的研究团队选择以靶向
ENPP1
作为突破口。ENPP1是一种外核苷酸焦磷酸酶，在心血管、神经、免疫、骨骼肌、激素及血液等多种生命活动调节中发挥重要作用。大量研究表明，
ENPP1高表达与肿瘤转移、免疫逃逸及多种癌症的不良预后密切相关。
已有研究发现，ENPP1抑制剂可以通过调节胞外cGAMP的浓度激活cGAS-STING通路。研究团队推测，
通过抑制ENPP1，从而阻断cGAMP的降解，可增加肿瘤组织内cGAMP的积累，为激活cGAS-STING通路、增强宿主抗肿瘤免疫效应提供一种有前景的策略。
与直接靶向STING的激动剂不同，ENPP1抑制剂通过提升肿瘤微环境中胞外cGAMP的浓度，实现对STING通路的局部、原位激活，降低了全身应用STING激动剂可能引起的广泛炎症反应及相关毒性，具有更高的安全性。同时，ENPP1抑制剂可“保留”胞外cGAMP，使其被肿瘤微环境中的抗原提呈细胞（APCs）精准摄取，从而优先激活肿瘤相关APCs，提高I型干扰素等抗肿瘤信号的产生效率，实现更精准的免疫靶向。此外，部分肿瘤对外源性STING激动剂敏感性较低，而ENPP1在多种实体瘤中通常高表达，因此通过ENPP1抑制剂有望实现更广谱的免疫增强和抗肿瘤效果。
研究的第一步是确定ENPP1高表达相关的肿瘤类型。英矽智能团队基于AI驱动的靶点发现平台PandaOmics与癌症数据库，对与ENPP1失调相关的适应症进行了系统性识别和排序。结果显示，三阴性乳腺癌（TNBC）、肝细胞癌（HCC）、急性髓性白血病、卵巢癌、结直肠腺癌、乳腺癌、头颈癌和ER阴性乳腺癌等多种癌症，均出现了ENPP1的明显高表达。
同时，团队结合单细胞测序和空间转录组学研究，进一步验证了ENPP1高表达与免疫抑制型肿瘤微环境的密切相关性。生物信息学分析还显示，
将ENPP1抑制剂与免疫检查点抑制剂，以及具有DNA损伤作用的化疗药物联合使用，是值得探索的潜在治疗策略。
在确定ENPP1具有广阔免疫调节靶点前景后，团队面临的下一个挑战是如何通过药物实现对其的有效抑制。尽管此前已有报道指出ENPP1抑制剂在选择性和药代动力学（PK）等方面存在挑战，但这些前期研究为团队利用人工智能辅助生成更优分子的尝试奠定了重要基础。
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研究团队利用生成化学平台Chemistry42经过分子生成和优化设计出了 ISM5939（图片来源：
英矽智能）
依托结合深度生成模型与强化学习算法的生成化学平台Chemistry42，研究团队以已知ENPP1抑制剂的结构为参考，针对特定靶点结合口袋生成大量新颖的化学结构，并基于多参数优化体系逐一筛选和评估。该流程不仅关注分子的结合亲和力，还综合考量合成可及性、新颖性、ADMET特性及潜在脱靶效应。借助AI驱动的分子设计策略，团队仅用三个月时间便迅速锁定了首批苗头化合物，
其中一款化合物IC₅₀达到2.55 nM，较已知抑制剂（IC₅₀=142 nM）效力提升超过50倍。
在进一步的分子优化阶段，团队进一步结合Chemistry42旗下的结合能计算模块Alchemistry及ADMET特性预测模块等多项功能，优先筛选结合自由能更低、hERG毒性较小、ENPP1抑制能力更强的候选分子。经过多轮优化和迭代，
最终筛选出成药性优异的候选化合物ISM5939，展现出理想的ENPP1抑制选择性和高效力。
