正文
一种确保线粒体健康的重要的代谢产物是
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
（NAD）
。NAD 是一种广为人知的辅因子，在氧化还原平衡和能量代谢中发挥关键作用，它为氧化磷酸化提供能量。此外，它还是多种酶的底物，
例如
sirtuin 去乙酰化酶（SIRT），这些酶能够调节
PPARγ共激活因子-1α
（
PGC-1α）
的表达，
而
PGC-1α 是一种参与线粒体生物发生的转录共激活因子。
NAD 代谢对 T 细胞的命运和功能发挥着关键的调节作用因此，NAD 内稳态的改变与 T 细胞反应受损有关，而通过提高 NAD 水平来恢复线粒体功能障碍，已被证明能够防止肿瘤浸润淋巴细胞
（TIL）
的耗竭。
衰老是与癌症相关的首要风险因素。大多数
（约 75%）
的癌症患者以及有资格接受癌症免疫治疗的人年龄都超过 65 岁。
重要的是，在 CAR-T 细胞疗法的背景下，当患者诊断时的中位年龄小于 20 岁时，在 B 细胞急性淋巴细胞白血病
（B-ALL）
中观察到的治疗响应率最高，而随着年龄的增长，响应率则会下降。
然而，衰老是否是限制 CAR-T 细胞疗效的一个重要因素及其潜在机制，目前仍不清楚。
之前已有多项研究报道，衰老会导致免疫和代谢功能缺陷，从而改变抗肿瘤反应。
有趣的是，线粒体功能障碍是衰老的一个显著特征，而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
（NAD）
的减少在包括白色脂肪组织
（WAT）
、肌肉和肝脏在内的多个组织中均有描述。
在这项新研究中，研究团队证明了
年龄是有效的 CAR-T 细胞响应的一个限制因素
。
具体来说，该研究显示，来自老年雌性小鼠的 T 细胞生成的 CAR-T 细存在由
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
（NAD）
耗竭引起的
线粒体功能障碍
，这导致 CAR-T 细胞在体内的干细胞样特性差，且抗肿瘤功能受损。此外，人类数据分析表明，年龄和 NAD 代谢均决定着对 CAR-T 细胞疗法的响应。更重要的，通过靶向 NAD 通路，研究团队成功恢复了源自老年人的 CAR-T 细胞的线粒体健康和功能。
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恢复 NAD 水平，可使衰老的 CAR-T 细胞恢复在体内的功能
