主要观点总结
该研究由南京大学医学院附属苏州医院的科研团队与中国科学院合作完成，发表在 Nature Immunology 上。研究聚焦于影响先天免疫细胞线粒体氧化磷酸化过程的关键基因。研究发现，骨髓增生异常综合征（MDS）患者存在 NPM1 基因突表现象，该基因的突变可能影响连接 MDS 与 IBD 两种疾病的潜在分子机制。科研人员利用多种实验手段证实了 NPM1 基因缺陷对个体对结肠炎和结肠腺癌的易感性的增加，并通过构建 NPM1 单倍体敲除小鼠模型进行探究。研究发现，造血细胞中的 NPM1 基因在预防诱导性结肠炎过程中发挥关键作用。进一步的研究揭示了 ILC3 细胞中 NPM1 蛋白与 p65 蛋白结合激活 TAFM 转录的分子机制，通过促进线粒体基因表达，激活 OXPHOS 过程及线粒体生成，最终缓解 DSS 诱导的结肠炎症状。
关键观点总结
关键观点1: NPM1基因的研究及其与疾病的关系
研究聚焦NPM1基因对先天免疫细胞线粒体氧化磷酸化过程的影响，揭示了NPM1基因突变与MDS和IBD之间的联系。
关键观点2: NPM1单倍体敲除小鼠模型的应用
通过构建NPM1单倍体敲除小鼠模型，科研人员发现NPM1基因对个体对结肠炎和结肠腺癌的易感性有影响。
关键观点3: ILC3细胞中NPM1蛋白与p65蛋白的结合作用
研究发现ILC3细胞中NPM1蛋白与p65蛋白结合，激活TAFM转录的分子机制，通过促进线粒体基因表达，最终影响OXPHOS过程和线粒体生成。
正文
）。这一系列实验表明，ILC3 细胞中 NPM1 基因的缺失是导致 DSS 诱导结肠炎易感性增加的重要原因，同时也证实 NPM1 基因是维持结肠先天淋巴细胞 ILC3 正常功能的必需条件。
通过对野生型和 NPM1+/- 小鼠的 ILC3 细胞进行 DSS 诱导后的测序分析，研究人员发现 ILC3 细胞中氧化磷酸化（OXPHOS）通路显著富集。进一步分析差异基因发现，线粒体基因表达受 NPM1 基因调控显著。从相关热图及富集分析结果可见，在 NPM1+/- 细胞中，线粒体基因表达水平明显下调。
鉴于 NPM1 基因与线粒体相关基因及氧化磷酸化过程存在关联，研究人员提出新的假设：NPM1 基因缺失可能对 ILC3 细胞线粒体功能具有重要影响。（
通过 SeaHorse 分析技术检测细胞耗氧率OCR，结合细胞外酸化率ECAR检测，综合评估细胞有氧呼吸和无氧呼吸状态，这些是检测细胞有氧呼吸和无氧呼吸的常见技术，相关检测技术原理可以参考《信号通路是什么鬼？》系列中关于铜死亡的章节
）。实验结果显示，ILC3 细胞中 NPM1 基因杂合缺失导致其在 DSS 诱导后耗氧率显著降低，证实 NPM1 基因在维持 ILC3 细胞线粒体 OXPHOS 过程中不可或缺。此外，使用激活剂刺激线粒体 OXPHOS 过程和线粒体生物发生，能够有效缓解 DSS 诱导的 NPM1+/- 小鼠结肠炎症状。
上述研究表明，NPM1 基因可能通过调控线粒体基因表达，激活 OXPHOS 过程及线粒体生物发生。为进一步明确 NPM1 基因的具体功能，研究人员开展免疫共沉淀分析，发现 NPM1 蛋白可与 p65 蛋白（
p65和p50，就是NFκB信号通路关键入核组分，入核后激活下游基因的转录， 若需复习NFκB信号通路相关知识的话，推荐阅读《信号通路是什么鬼？》系列中NFκB信号通路相关章节
）结合。深入研究证实，NPM1 蛋白能够激活 NF-κB 信号通路传导，促进 p65 蛋白入核。
然而，p65 蛋白入核并不足以直接激活线粒体 DNA 转录，因为线粒体 DNA 转录依赖其自身独立的转录因子。基于此，研究人员提出新的迭代假设：线粒体转录因子可能受到 NPM1 和 p65 蛋白的协同调控。通过分析线粒体转录因子 TFAM、TFB1M 和 TFB2M 的表达，发现 TFAM 表达受 p65 蛋白激活调控。进一步研究表明，NPM1 与 p65 蛋白结合可促进 p65 蛋白与 TFAM 启动子结合，从而激活 TFAM 基因转录。
该研究过程充分展现了科研假设的迭代推进过程，对于理解科研课题的开展具有重要参考价值，相关内容可参考《科研的推理和逻辑》《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列
。
在向临床转化研究方面，研究团队构建了 NPM1 UTR-/- 过表达模型（UTR-/- 表示缺失 NPM1 基因的非编码区 UTR，以避免转录后调控影响）。实验显示，NPM1 过表达能够有效预防 DSS 诱导的结肠炎。
综上所述，本研究揭示了 ILC3 细胞中 NPM1 蛋白与 p65 蛋白结合，激活 TAFM 转录的分子机制。TAFM 作为线粒体转录因子，通过促进线粒体基因表达，激活 OXPHOS 过程及线粒体生成，从而增强 ILC3 细胞功能，最终缓解 DSS 诱导的结肠炎症状。相关机制可通过以下示意图直观呈现：
