主要观点总结
本文介绍了长期新冠（Long COVID）的临床表现、发生率、潜在机制以及全基因组关联研究。研究发现FOXP4基因变异与长期新冠的发生显著相关，该变异可能通过调控肺部细胞功能和免疫反应，在特定病毒株和人群背景下增加发病风险。
关键观点总结
关键观点1: 长期新冠是COVID-19感染后持续存在的症状，临床表现多样，包括疲劳、肺功能障碍等。
长期新冠的发生率在10%至70%之间，其潜在机制可能涉及血清素系统紊乱、线粒体功能障碍等。
关键观点2: FOXP4基因变异与长期新冠的发生显著相关，该发现独立于FOXP4在重症新冠中的作用。
FOXP4基因在肺功能调节中起关键作用，其变异可能导致肺部功能障碍，进而引发长期新冠。
关键观点3: 研究进行了大规模的全基因组关联研究（GWAS），共纳入15,950例长期新冠患者和近190万名对照个体，以确定长期新冠的关键遗传机制。
研究发现，FOXP4基因变异是长期新冠的独立遗传风险因子，其通过调控肺部细胞功能和免疫反应增加发病风险。
正文
此前发现，病毒入侵及免疫相关通路与新冠感染的严重程度密切相关。为了进一步揭示长期新冠的发病机制，研究团队在来自
19
个国家的
33
个队列中开展了大规模全基因组关联研究
（
GWAS
）
，共纳入
15,950
例长期新冠患者和近
190
万名对照个体。
首先，
研究
人员
对来自
16
个国家的
24
项长期新冠相关
GWAS
进行荟萃分析，覆盖多种病例与对照的定义，共纳入
6,450
例长期新冠患者和
1,093,995
名对照。分析结果显示，位于
6
号染色体上的
FOXP4
基因区域变异位点
rs9367106-C
与长期新冠显著相关，并在多个独立队列中得到了验证。进一步分析发现，该变异与
FOXP4
上游约
30kb
区域内的多个高度连锁的变异位点相关，提示该区域可能为调控性致病区域。研究
还
指出，
rs9367106-C
等位基因在不同人群中的频率差异较大，从非芬兰欧洲人群的
1.6%
到东亚人群的
36%
不等。虽然研究样本以欧洲血统个体为主，但由于该等位基因在东亚和美洲混合人群中频率更高，因此在这些人群中也观察到显著的关联信号。
此外
，变异位点
rs12660421-A
可上调
FOXP4
在肺和下丘脑中的表达，并与长期新冠
GWAS
信号共定位，提示其可能参与疾病的发生机制。
FOXP4
是一种广泛表达的转录因子，在肺内皮细胞和免疫细胞中表达尤为明显。既往研究也发现
FOXP4
变异与
COVID-19
住院风险相关，且这些变异与
FOXP4
在肺组织中的表达数量性状位点
（
eQTL
）
共定位，提示
FOXP4
可能在新冠的多个阶段均具有作用。分析
还
表明，在非急性期感染者中，
FOXP4
表达水平升高与长期新冠风险增加显著相关，而在急性感染期则未观察到这种关联。这一发现提供了遗传研究之外的独立支持，强化了
FOXP4
表达上调可能促发长期新冠的结论。
接下来，研究
发现，
FOXP4
在肺组织中主要表达于
2
型肺泡细胞和粒细胞，这两类细胞在免疫应答和肺组织修复过程中具有关键作用。通过精细定位分析，研究确定
rs9381074
为最具可能性的致病变异位点。该变异位于肺部活跃染色质区域，不仅存在多种转录因子
（尤其是
FOXA1
）
的结合证据，还具有
