Blood | 刘禄/李清团队发现PERK维持造血干细胞群体完整性的新机制

正文

请到「今天看啥」查看全文

（ 见 BioArt 报道： NCB | 李清团队揭示白血病干细胞增殖新机制 ） 。 在后续的 研究 发现，内质网相关蛋白质降解途径 （ ERAD ） 是维持 HSC 静息状态和自我更新能力的关键蛋白质稳态调控机制，并揭示了 ERAD 通 过降解 mTOR 信号通路中关键的调控因子 Rheb 来限制 mTOR 异常激活的机制 【8】 。有趣的是，尽管 ERAD 的抑制可使得 HSC 高度增殖和功能完全丧失，也有初步数据表 明其导致了内质网压力的产生， PERK 信号通路得以激活 【9】 ，但 ERAD 的抑制并不导致细胞的凋亡。因此 ， PERK 作为 UPR 分支中驱动内质网压力条件下 HSC 凋亡的关键因子，其在体内的功能尚不明确。

该项研究中，研究者首先通过构建多种造血系统特异性的 PERK 敲除小鼠 ， 发现 UPR 关键感应器 PERK 的丧失对稳定状态下的造血生成和 HSC 功能均无显著影响，但在 ERAD 核心复合物 Sel1L 敲除或 Hrd1 敲除介导的 ERAD 活性抑制条件下， UPR 各支路均被显著激活。通过逐一敲除 UPR 各支路的感受器，研究者发现只有 PERK 的敲除能显著阻断 ERAD 抑制所导致的 HSC 群体耗竭。 PERK 可通过激酶依赖性与非依赖性的机制调控内质网压力条件下的细胞功能，为进一步明确 PERK 的功能以及探讨 PERK 发挥功能的机制，研究者通过构建诱导型 PERK 激酶失活小鼠模型，发现 PERK 激酶失活与 PERK 敲除在稳定状态以及 ERAD 活性抑制条件下对 HSC 功能的影响完全一致。 作者 进一步的分析发现，在 ERAD 活性抑制条件下， PERK 与前期研究中发现的 ERAD 介导

请到「今天看啥」查看全文