责编丨迦溆
当细胞胞质内出现异常DNA，如来自入侵病毒或细菌的DNA、肿瘤DNA或线粒体DNA，细胞内包括cGAS、IFI16和DDX41等多种DNA模式识别受体会被激活，进而活化MITA/STING信号通路，诱导I型干扰素（type I interferon, IFN-I）和炎症因子的表达，从而启动天然免疫应答和适应性免疫应答【1-4】。
MITA（mediator of IRF3 activation，也称作STING）是多种胞质DNA识别受体通路所共有的下游接头蛋白，在静息状况下主要位于内质网（ER）上。在胞质出现异常DNA后，MITA接受来自上游的信号分子刺激活化后，会增强自身二聚体形成，从ER经由高尔基体转运到核周小泡，并招募激酶TBK1和IKKε，形成MITA信号复合体【5, 6】。TBK1不仅磷酸化MITA，导致MITA进一步泛素化，也可磷酸化活化招募到复合体中的转录因子IRF3。磷酸化的IRF3二聚化并转位到细胞核内，启动IFN-I转录。MITA信号转导复合物的组装也诱导了NF-κB的激活，启动相关炎症因子和趋化因子的产生。IFN效应和炎症反应不仅作为机体天然免疫反应帮助机体抵御内忧外患，也促进了适应性免疫的产生。由于MITA在天然免疫识别胞质异常DNA的信号通路中的重要作用，其表达和活化的调控机制一直是研究热点。
12月12日，武汉大学生命科学学院刘昱教授课题组在Cell Reports杂志上在线发表了题为TMED2 potentiates cellular IFN responses to DNA viruses by reinforcing MITA dimerization and facilitating its trafficking的研究论文，报道了TMED2通过增强MITA的二聚化、促进MITA从核糖体向ER上的转位、促进MITA从ER向核周小泡的转运，从而增强抗DNA病毒天然免疫反应。
在该研究中，研究人员发现敲低或敲除TMED2明显抑制HSV-1感染诱导的MITA二聚化以及转录因子IRF3和NF-κB的活化，降低I型干扰素和炎症因子的相关基因转录；在TMED2敲除的细胞中HSV-1复制也明显增加，表明TMED2促进抗DNA病毒天然免疫信号通路。进一步的研究发现HSV-1感染诱导内源性TMED2与MITA在ER腔内发生相互作用。TMED2通过增强MITA与转位复合体关键成分TRAPβ的相互作用，促进MITA翻译后从核糖体向ER转位；TMED2也通过强化MITA与COPII复合物成分Sec24C的相互作用，促进MITA经COPII复合物组装，由ER向高尔基体转运（下图）。
该论文发现了MITA信号通路的新调控分子TMED2，并解析了其作用机制，为构建天然免疫信号转导调控网络提供重要支持，也为筛选抗病毒药物的分子靶点提供线索。
据悉，刘昱教授课题组博士生孙明顺为第一作者，武汉大学生命科学学院郭林教授、殷雷教授和舒红兵教授也参与了此项研究。
1. Sun LJ, Wu JX, Du FH, Chen X, Chen ZJJ (2013) Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway. Science 339: 786-791
2. Wu JX, Sun LJ, Chen X, Du FH, Shi HP, Chen C, Chen ZJJ (2013) Cyclic GMP-AMP Is an Endogenous Second Messenger in Innate Immune Signaling by Cytosolic DNA. Science 339: 826-830
3. West AP, Khoury-Hanold W, Staron M, Tal MC, Pineda CM, Lang SM, Bestwick M, Duguay BA, Raimundo N, MacDuff DA, et al. (2015) Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response. Nature 520: 553-7
4. Ahn J, Xia T, Konno H, Konno K, Ruiz P, Barber GN (2014) Inflammation-driven carcinogenesis is mediated through STING. Nature communications 5: 5166
5. Zhong B, Yang Y, Li S, Wang YY, Li Y, Diao F, Lei C, He X, Zhang L, Tien P, et al. (2008) The adaptor protein MITA links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor activation. Immunity 29: 538-50
6. Ishikawa H, Barber GN (2008) STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature 455: 674-8
BioArt，一心关注生命科学，只为分享更多有种、有趣、有料的信息。关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID：fullbellies 或邮箱：[email protected]
