2021年4月16-18日，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会在美丽的“天府之国”成都圆满召开。本次会议特别邀请国内外知名专家做精彩演讲，主题涵盖淋巴细胞疾病的病理、影像、靶向治疗、细胞治疗、移植、感染、罕见病、多学科协作（MDT）、临床研究和药监政策、中西医整合、护理、国内外期刊出版、最佳支持治疗（BAT）等。
本期H君为大家带来南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）、浦口慢淋中心李建勇教授的“中国慢性淋巴细胞白血病的研究现状与发展方向”。
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2017年11月10日，中国慢性淋巴细胞白血病工作组（cwCLL）在南京成立。随着新药的使用，CLL也越来越受到大家的广泛关注。李建勇教授介绍到，国内目前有约13个地区均已成立cwCLL，共243家医院。另外，也在不断普及cwCLL全国慢淋中心建设工作，成立中国CLL相关示范中心、卓越中心和规范中心，进一步推动中国CLL的规范化建设。
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在COVID-19期间，中国慢淋学院对CLL的教育发挥了非常重要的作用。2019年在国际慢淋工作组（iwCLL）期间，cwCLL与iwCLL建立了合作联系，希望国内慢淋工作越来越标准化、国际化。2021年3月20日，首届cwCLL-iwCLL联合会议在天津举办，大会取得了圆满成功。
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关于CLL的SCI论文，亚洲发表的数量相对较少，2010年仅10篇，到目前为止一年也仅40篇左右。而中国所占比例最多，60%以上都在中国大陆，大部分来自南京医科大学第一附属医院和中国医学科学院血液病医院。
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2008年至2019年期间，在国家自然科学基金方面，CLL相关的仅有36项，其中南京医科大学占19项，山东大学王欣教授占5项。可见数量相对较少，最多的一年也就6项。
在临床试验方面，共计95项CLL相关的临床试验，由于将CAR-T治疗惰性淋巴瘤的43项也计入在内，所以实际数量并没有95项。承担CLL相关项目较多的单位主要集中在南京医科大学第一附属医院、中国医学科学院血液病医院、北京大学肿瘤医院。
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近年来在CLL中重要的进展即为三种BTK抑制剂：2017年8月24日伊布替尼获批治疗复发/难治CLL/SLL；2018年7月20日获批一线治疗；2020年6月3日泽布替尼获批治疗复发/难治CLL/SLL；2020年12月25日奥布替尼获批治疗复发/难治CLL/SLL。而且，中国的泽布替尼已被NCCN指南引用，推荐泽布替尼用于CLL/SLL的一线/复发难治治疗。
在CLL的诊断研究方面，CD200结合CD148可用于CLL与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）的鉴别。在鉴别CLL与套细胞淋巴瘤（MCL）方面，CD200与经典标志相比具有更好的阳性、阴性预测值和准确度。此外，LEF1诊断CLL的特异性达97%，敏感性为87%。李建勇教授表示，目前我们中心已完成B-CLPD 1100余例次检测，效果非常好。
关于CLL的预后指标，多项研究显示，具有糖尿病、低T3综合征的CLL患者，其预后显著较差。此外，del(13q)、del(17p)、13q缺失片段大小以及克隆主次均对CLL的预后有显著影响。
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同时，HBV/EBV与中国CLL患者的预后密切相关，结合病毒、临床及分子指标建立的预后积分系统可以实现较好的预后分层。研究发现，miR-181a、miR-181b、miR-223、miR-29c等可作为CLL的预后标记物。此外， Circ-RPL15在CLL表达上升，且circ-RPL高表达的患者预后较差；线粒体circ-RNA mcCOX2高表达与del(17p)缺失显著相关，mcCOX2高表达的患者预后显著较差。因此Circ-RNA也可作为CLL临床预后标志物。
CLL东西方差异研究共统计2000余例患者数据，分析显示，中国与意大利CLL患者的IGHV突变状态和基因使用片段均不同，中国CLL患者IGHV有突变的比例更高。此外，中国患者MYD88、KMT2D突变更为常见，MYD88突变患者更常见于IGHV突变型且突变频率更高，MYD88突变患者更倾向于使用VH3-7\VH3-23\VH4-34；KMT2D突变更常见于片段使用患者，也更常见于典型模式。
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circRNA相关机制研究首次发现并鉴定了circ-RPL15这一在CLL中起致癌作用的血浆标志物，揭示了调控CLL进展的新机制；首次发现线粒体基因组来源的 circRNA影响CLL细胞线粒体功能进而影响增殖，这项发现获得了2019ASH摘要成就奖，创新性提出circRNA“双链结构动态开合”的研究模型。
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另外，在CLL的疗效评估及耐药基因的检测探索中发现，流式检测与二代测序呈现一致性，但二代测序在灵敏度方面优于流式检测。对于BTK抑制剂耐药机制的研究，我们纳入20例伊布替尼耐药的CLL患者，发现仅25%的患者具有BTK C481突变。李教授强调，目前国内的病例数量也越来越多，对于耐药机制还需进一步验证。
在新方案的探索上，也进行了很多尝试。如，大剂量甲强龙治疗氟达拉滨耐药的CLL；新鲜冰冻血浆联合利妥昔单抗治疗氟达拉滨耐药的CLL；大剂量甲强龙联合新鲜冰冻血浆联合利妥昔单抗治疗伴TP53异常的B-CLPD等等。
同时，维奈克拉联合BTK抑制剂和CD20单抗治疗CLL的研究国内也在进行中，已取得较好的初步结果。
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中国医学科学院血液病医院研究团队设计了初治CLL的“汉堡包”方案，即采用FCR和IBR治疗三个月交替的方式（见下图）。不过，目前很多患者既往接受过BTK抑制剂治疗，因此治疗方案也可能进行更新。
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李建勇教授对2020年江苏省人民医院就诊患者的真实世界研究进行了介绍，共收治CLL患者583例，其中初治CLL为300例左右，2/3的患者合并高血压、糖尿病等。在300多例接受治疗的这部分患者中，276例具有明确治疗指征，22例指征不详或未说明，因此，国内仍需对治疗指征进行强调。
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目前对于CLL耐药机制研究的新手段也越来越多，如单细胞测序、全外显子测序、高通量染色体构象捕获技术等等，随着这些技术的进步，我们将对CLL的耐药机制研究的更为透彻，这样就能真正解决耐药问题。
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李建勇教授说道，对中国而言，最重要的就是规范化，不仅是诊断方法（细胞形态、活检、流式等）、治疗指征的规范化，还有治疗方案、疗效评估和随访方面都需要规范化。
邱录贵教授团队对淋巴瘤患者的大数据进行采集，出版了《淋巴瘤标准数据集（2021版）》。同时希望在近两年内，能继续发表关于中国CLL的人口学特征、伴随疾病、IGHV突变状态以及片段使用等方面的数据。另外，样本库方面也有了新方案的探索，比如BTK抑制剂奥布替尼，其特异性更强，联合CD20单抗的疗效更好，在房颤等方面的毒副作用更小。
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最后，李建勇教授对大家在中国CLL的支持表示感谢，相信中国CLL的事业能够蓬勃发展，造福更广大患者，做出有中国特色的成果。
李建勇 教授
博士生导师、博士后合作导师
江苏省人民医院浦口慢淋中心
南京医科大学第一附属医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
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