主要观点总结

免疫检查点阻断（ICB）是一种癌症免疫疗法，通过拮抗负性免疫调控因子增强宿主抗肿瘤反应。研究表明，血清素转运蛋白（SERT）是一种新的免疫检查点，最广泛使用的抗抑郁药物——选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）通过阻断SERT，可增强T细胞对抗癌症的能力，在多种癌症类型的小鼠和人类肿瘤模型中抑制了肿瘤生长。SSRI与抗PD-1单抗的协同抗癌作用也被证实。

关键观点总结

关键观点1: 免疫检查点阻断（ICB）是癌症免疫治疗的重要策略。

ICB通过拮抗负性免疫调控因子增强宿主抗肿瘤反应，但只对不到25%的癌症患者有效。

关键观点2: 血清素转运蛋白（SERT）是一种新的免疫检查点。

SERT通过调节肿瘤内血清素轴抑制抗肿瘤免疫，而选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）可阻断SERT，增强T细胞对抗癌症的能力。

关键观点3: SSRI在多种癌症模型中被证实具有抗癌效果。

SSRI在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌以及膀胱癌的小鼠和人类肿瘤模型中平均减少了50%以上的肿瘤大小。

关键观点4: SSRI与抗PD-1单抗具有协同治疗效果。

联合治疗在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中显著缩小了肿瘤大小，甚至实现了完全缓解。

关键观点5: SSRIs的安全性和广泛应用潜力使其成为癌症免疫治疗的有吸引力的候选药物。

研究团队将进一步探索SSRIs在癌症治疗中的应用，并计划进行临床试验以验证其效果。

正文

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据美国疾控中心 （CDC） 的数据，美国每八名成年人中就有一人服用抗抑郁药物，其中又以 选择性 血清素再摄取抑制剂 （SSRI） 作为常用，例如，百忧解 （Prozac） 和西酞普兰 （Celexa） 都属于此类药物，其通过抑制 血清素转运蛋白 （SERT） 的活性来提高大脑中被称为“快乐荷尔蒙”的 血清素 （也叫做 5-羟色胺 ） 水平。

血清素在大脑中所发挥的作用最为人所知，但实际上，它也是身体各处发生的一系列生理过程中的关键因素，包括消化、新陈代谢和免疫活动。

一开始， 杨莉莉 团队注意到，从肿瘤中分离出来的免疫细胞具有更高水平的调控血清素的分子，他们就此开始探索血清素在对抗癌症方面的作用。起初，他们将重点放在 单胺氧化酶 A （MAO-A） 上，这是一种分解血清素以及其他神经递质 （包括去甲肾上腺素和多巴胺） 的酶，从而影响情绪和行为， 靶向 MAO-A 的小分子抑制剂被用于治疗抑郁症及其他神经系统疾病。

2021 年 5 月， 杨莉莉 团队在 Science Immunology 期刊发表论文 【2】 ，发现肿瘤浸润免疫细胞被诱导表达了 MAO-A，这使得这些免疫细胞难以对抗肿瘤，而使用 单胺氧化酶抑制剂 （MAOI，即第一类抗抑郁药物） 治疗黑色素瘤和结肠癌小鼠模型，能够帮助 T 细胞更有效地攻击肿瘤。

但考虑到单胺氧化酶抑制剂 （ MAOI） 存在安全性问题 （包括严重的副作用以及与某些食物和药物的相互作用） ， 杨莉莉 团队将注意力转向了另一个调节血清素的分子—— 血清素转运蛋白 （SERT） 。

论文第一作者、 杨莉莉 团队助理研究员 李博 博士表示， 与分解多种神经递质的 MAO-A 不同，SERT 只负责运输血清素，由于作用于 SERT 的药物—— 选择性 血清素再摄取抑制剂 （SSRI） 已被广泛使用且副作用极小，所以 SERT 成为了一个特别有吸引力的研究目标。

研究团队在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌以及膀胱癌的小鼠和人类肿瘤模型中测试了 SSRI。他们发现，SSRI 治疗让肿瘤大小平均减少了 50% 以上，帮助杀伤性 T 细胞更有效地杀灭癌细胞。

总的来说，该研究表明， 血清素转运蛋白 （SERT） 通过耗尽肿瘤内 T 细胞分泌的 血清素来抑制 CD8 T 细胞的抗肿瘤反应，而

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