不同粒径波棱甲素纳米混悬剂的制备及药动学研究

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Her-NS ） 的制备

采用反溶剂沉淀法制备 Her-NS ^[12-13] 。称取 50 mg Her 粉末，溶于 0.25 mL 乙醇溶液中，超声使其充分溶解。然后在磁力搅拌条件下，将含有 Her 的乙醇溶液快速倒入到 5 mL 含有一定量稳定剂溶液中，减压旋蒸挥去有机溶剂，补充适量去离子水定容至原体积，即得 Her-NS 。

2.2 粒径分析

取适量 Her-NS ，加蒸馏水稀释 20 倍，采用纳米粒度仪测定 PS 与 PDI ，重复测定 3 次，取平均值。

2.3 SI 的测定

取适量 Her-NS 于离心管中， 1500 r/min 离心 30 min ，取上层混悬液，加蒸馏水稀释 20 倍，采用纳米粒度仪测定 PS 与 PDI ，重复测定 3 次，取平均值， Her-NS 的稳定性通过 SI 进行评估， SI 值越接近 1 ，表示 Her-NS 越稳定。

SI ＝离心前 PS/ 离心后 PS

2.4 单因素考察

本实验以纳米混悬剂的 PS 、 PDI 和 SI 为评价指标，分别对稳定剂种类、稳定剂用量、联合稳定剂比例、药物与稳定剂比例、搅拌转速 5 个因素进行考察。

2.4.1 稳定剂种类的筛选 固定稳定剂用量为 0.6% ，药物与稳定剂比例为 2 ∶ 1 ，搅拌转速 600 r/min ，考察 P188 、 P407 、羟丙基甲基纤维素（ HPMC ） E15 和 HPMC E50 ^{[ 14]} 对 Her-NS 的 PS 、 PDI 和 SI 的影响，结果见图 1 和表 1 。以 HPMC 系列作为稳定剂，所制备的混悬液不稳定，易产生药物黏壁的现象。单独以 P407 为稳定剂时， Her-NS 的 PDI 虽然小于 0.3 （ SI ＞ 0.75 ），但粒径较大；单独以 P188 为稳定剂时，纳米混悬剂的粒径小，但 PDI 大于 0.3 或 SI ＜ 0.60 ；因此，选择将 P188 和 P407 联用作为 Her-NS 的稳定剂。

2.4.2 稳定剂用量的筛选 固定药物与稳定剂比例 为 2 ∶ 1 ，稳定剂（ P188-P407 ）比例为 2 ∶ 1 ，搅拌转速 600 r/min ，搅拌时间 20 s ，稳定剂用量分别为 0.2% 、 0.4% 、 0.6% 、 0.8% ，按照“ 2.1 ”项下方法制备 Her-NS ，考察联合稳定剂用量对 PS 、 PDI 和 SI 的影响，结果见表 2 。随着稳定剂用量的增加，纳米混悬剂的 PS 及 PDI 呈先降低后升高趋势，当稳定剂用量为 0.6% 时， PS 、 PDI 和 SI 最佳。

2.4.3 稳定剂比例的筛选 固定药物与稳定剂比例为 2 ∶ 1 ，稳定剂用量为 0.6% ，搅拌转速 600 r/min ，搅拌时间 20 s ， P188-P407 比例分别为 4 ∶ 1 、 2 ∶ 1 、 1 ∶ 1 、 1 ∶ 2 ，按照“ 2.1 ”项下方法制备 Her-NS ，并测定 PS 、 PDI 和 SI ，结果见表 3 。随着 P407 比 例的增加， NS 溶液 PDI 减小、 SI 增大，继续增加 P407 ， Her-NS 的粒径和 PDI 、 SI 无明显变化。当 2 种稳定剂比例达到 1 ∶ 1 时，可获得粒径相对较低， 溶液状态良好， PDI 合格、 SI ＞ 0.75 的 NS 。

2.4.4 药物与稳定剂比例的筛选 固定 P188-P407 比例分别为 2 ∶ 1 ，稳定剂用量为 0.6% ，搅拌转速 600 r/min ，搅拌时间 20 s ，按照“ 2.1 ”项下方法制备 Her-NS ，对药物与稳定剂的比例（ 5 ∶ 1 、 5 ∶ 3 、 1 ∶ 1 ）进行考察，并测定 PS 、 PDI 和 SI ，结果见表 4 。当药物与稳定剂比例为 5 ∶ 3 时，各项指标较优。

2.4.5 搅拌速度 固定 P188-P407 比例分别为 2 ∶ 1 ，药物与稳定剂的比例 2 ∶ 1 ，稳定剂用量为 0.6% ，搅拌时间 20 s ，搅拌速度分别为 400 、 600 、 800 r/min ， 按照“ 2.1 ”项下方法制备 Her-NS ，并测定 PS 、 PDI 和 SI ，结果见表 5 。 Her-NS 的粒径随搅拌速度增大而减小，当转速为 400 r/min 时，可获得粒径为 450 nm 左右的 Her-NS （ Her-NS ₄₅₀ ），当转速为 600 、 800 r/min 时，可获得粒径为 200 nm 左右的 Her-NS （ Her- NS ₂₀₀ ） ，但当转速为 800 r/min 时， PDI 明显增加， SI 减小，可能是由于转速过大导致液体产生气泡，使

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