正文
。
目前，EC方案已被FDA批准用于肠癌二线及以上的治疗，依据是主要来自欧美人群的BEACON CRC研究数据
[5]
。去年ASCO报道的随机Ⅱ期NAUTICAL CRC研究是BEACON CRC 研究的中国桥接试验，结果证实与全球的研究结果一致，康奈非尼联合西妥昔单抗可以显著改善中国人群的生存获益，而且整体耐受性良好
[6]
。
BREAKWATER研究的积极结果则进一步加强了康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6成为BRAF V600E突变型患者新一线标准治疗的信心，推动了FDA的加速审批
。未来，尤其是对于高肿瘤负荷、右半结肠癌等预后更差人群更具价值。接下来针对于联合免疫的潜力、是否有必要联合MEK抑制剂、耐药机制的分析、生物标志物的探索等，将会助力该方案的优化管理。
KRAS G12C抑制剂让“不可成药”靶点有了突破，但单药效果仍不理想，联合用药能够提高疗效。您如何评价这种策略？
顾艳宏教授：
近年，KRAS G12C靶点在肺癌、胰腺癌、肠癌等领域非常瞩目。
作为新兴的靶向治疗药物，来自国外的两个原研KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者后线治疗的研究数据均显示，单药ORR有限，与抗EGFR单抗联合使用后疗效可显著提升
[7,8]
。CodeBreak 300研究则进一步证实，相较于标准三线治疗方案，不同剂量Sotorasib联合帕尼单抗组均显著改善PFS，960mg剂量组的疗效更优
[9]
。随后更新的OS结果显示：中位随访时间13.6个月，960mg组中位OS尚未达到（HR=0.70,
0.41~1.18
），240mg组为11.9个月（HR=0.83,
0.49-1.39
），标准治疗组为10.3个月。从统计数值上来看，尽管缺乏足够的效能检验出OS的显著性差异，但960mg组患者的OS显示出了改善的趋势。再结合更新的PFS和ORR数据，为临床应用提供了确证性支持
[10]
。此外，
CodeBreak 101研究进一步探索了960mg Sotorasib联合FOLFIRI和帕尼单抗一线治疗的疗效，结果显示ORR高达78%，在7例仅肝转移患者中ORR达到100%
。最常见的≥ 3级TRAE为中性粒细胞计数降低（23%）、痤疮样皮炎（18%）和腹泻（10%），未出现新的安全性信号及致死性TRAE，展现出广阔应用前景
[11]
。
另外一个KRAS G12C抑制剂Adagrasib同样显示出良好的疗效，其联合西妥昔单抗的疗法在2022年获FDA突破性疗法认定, 用于KRAS G12C突变型mCRC经治患者
[12]
。目前，针对二线治疗的随机Ⅲ期KRYSTAL-10研究正在进行中（NCT04793958），将进一步证实这种靶向联合治疗的疗效和安全性。
基于这些进展，目前NCCN指南推荐KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗用于KRAS G12C突变mCRC经治患者
[13]
。
关于治疗后的耐药问题，整体而言，RTK-RAS-MAPK通路的获得性旁路激活突变是KRAS抑制剂耐药的主要原因之一
。此外，其他因素包括上皮间质转化、鳞癌转化、免疫微环境等因素可能也参与了耐药的发生
[14,15]
