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盲人摸象后：ADC到底是什么？（二）

美中药源 · 公众号 · 药品 · 2024-04-29 07:06

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这样过膜性较好的毒素无论在哪个细胞中释放出来都要到操场集合、然后统一行动去杀伤微环境里的肿瘤细胞，像 DM1 这样过膜性较差的毒素工作机制可能不同。如果把 ADC 比喻成伞兵，不可过膜的 T-DM1 在落地细胞中完成杀伤然后就算完成任务 , 而 T-DXd 则先在敌人后院降落、然后集体去行动，这样就可以同时杀伤靶点抗原阳性和阴性的肿瘤细胞、直到被人体排除。前面讲过这个机制在肿瘤微环境就是旁观者杀伤效应，在正常组织就是脱靶毒性。所以 ADC 真正能做到的是在一定程度上选择性在靶标阳性抗原细胞里释放毒素，其工作机制更像是一个魔法扳机、即在某些情况下能在肿瘤细胞里扣动扳机，至于是否能成为魔法子弹要看子弹飞多长时间、飞到哪里。

两年前 Zymeworks 的科学家发表一篇影响很大的文章指出 ADC 与小分子毒素比绝对安全性并没有改善，即最高耐受剂量（ MTD ）并没有提高。按理说如果 ADC 只见到恐怖分子才开枪、吃瓜群众应该不用担心被误伤，而实际情况是同样火力下被误伤的比例与小分子毒素比一点没下降。不仅被误伤人数没有下降，被误伤的还都是同一类吃瓜群众、比如分裂较快的血液细胞无论面对 ADC