主要观点总结
本文介绍了CAR-T疗法治疗癌症的研究进展，包括其历史背景、作用机制、优化方向及最新研究成果。文章指出CAR-T药物并不完美，仍存在许多挑战，如是否可能用CAR-T治疗更多肿瘤类型、是否可能制备通用型的CAR-T细胞药物等。最新研究发现，在CAR-T疗法中，2型免疫细胞的比例与治疗效果有关，通过在制备过程中提高2型免疫反应的活动性，可提升CAR-T的治疗效果。同时，对于PD-1/PD-L1类药物等肿瘤免疫药物来说，也存在类似情况。
关键观点总结
关键观点1: CAR-T疗法是一种利用免疫细胞的杀伤作用治疗癌症的药物，其设计思路是改造和激活人体免疫系统，让它们能够重新识别和杀伤肿瘤细胞。
CAR-T疗法经过多代技术升级，对某些肿瘤取得了显著的治疗效果。但和所有革命性发明一样，CAR-T药物并不完美，仍存在许多挑战，如治疗更多肿瘤类型、制备通用型的CAR-T细胞药物等。
关键观点2: 最新研究发现，在CAR-T疗法中，2型免疫细胞的比例与治疗效果有关。研究者发现，在持久有效的CAR-T药物中，2型免疫细胞的比例较高且活跃。进一步研究表明，在制备过程中提高2型免疫反应的活动性可以提升CAR-T的治疗效果。
此外，对于PD-1/PD-L1类药物等肿瘤免疫药物来说也存在类似情况。研究者通过刺激2型免疫反应来增强肿瘤治疗效果，如使用白介素4等分子刺激2型免疫反应。
关键观点3: 如何利用这一新发现改善肿瘤免疫治疗效果是未来的研究方向。目前的研究突破正在带领我们进一步改善肿瘤免疫疗法的面貌，未来有望实现对多个肿瘤类型的持久和全面治疗。
肿瘤免疫治疗的发展将有助于我们更好地理解肿瘤发生和发展的机制，为开发更有效的治疗方法提供新的思路。
正文
，是一类利用免疫细胞的杀伤作用治疗癌症的药物
［1］
。这种药物的设想可以追溯到上个世纪八十年代。在那个时候，人们已经意识到，肿瘤的出现依赖于两个重要的推手：向内，肿瘤细胞获得了特定的基因变异，让它们获得了无限增殖的能力；对外，肿瘤细胞也同样利用特定的基因变异，逃逸了人体免疫系统的追踪和杀伤。既然如此，如果能够改造和激活人体免疫系统，让它们能够重新识别和杀伤肿瘤细胞，应该能治疗肿瘤。CAR-T的设计思路是，从人体中提取特殊的一类免疫细胞，T淋巴细胞，然后在细胞膜上插入一个人工设计的蛋白，也就是CAR。CAR的设计思路是，它朝向细胞外的一侧是一个能够直接结合特定肿瘤表面蛋白的受体，朝向细胞内的一侧则是一个能够激活T细胞杀伤作用的蛋白片段。之后再把大量经过改造的T细胞回输到患者体内。这样一来，这些经过改造的T细胞就能在体内精确识别肿瘤细胞并启动杀伤，起到治疗癌症的作用。
在过去30年间，CAR-T疗法经过了几代技术升级，在某些肿瘤中取得了相当惊人治疗效果。其中有一位名闻全世界的患者Emily Whitehead
［2］
。2010年，年仅5岁的小女孩Emily不幸患上了急性淋巴细胞白血病
（Acute Lymphoblastic Leukemia）
，这是一种由体内B淋巴细胞癌变导致的血液肿瘤。走投无路之下，Emily在美国费城儿童医院接受了尚在试验阶段的CAR-T疗法，医生们设计了一种针对CD19蛋白质的CAR-T药物，这种蛋白质在所有B细胞表面都有。这样一来，这种药物就能识别和杀伤所有的B淋巴细胞——当然包括其中已经癌变的那些B细胞。在接受治疗后，Emily的白血病得到了彻底治愈，她也因此成为了全世界第一个被CAR-T疗法治愈的儿童癌症患者，此后的每年，她都会拍摄一张纪念自己又一年远离癌症的照片，鼓励全球和癌症斗争的人们。2017年，美国药监局批准了两款类似的CAR-T药物上市，分别是诺华公司开发的Kymriah和Kite公司开发的Yescarta
［3］
。而到了2023年，高中毕业的Emily正式进入宾州大学读书——这里正是CAR-T疗法最初的发明地。
当然，和所有革命性发明一样，CAR-T药物并不完美，至今也仍然在持续优化的道路上。这些优化集中在这样几个方向上：是否可能用CAR-T治疗更多肿瘤类型，特别是肺癌肝癌这样的实体肿瘤？和血液癌症不同，实体肿瘤有更复杂的三维结构和局部微环境，CAR-T细胞如何进入肿瘤并持续发挥作用是个很有技术挑战的问题。还有，是否能够制备通用型的CAR-T细胞药物，让一批药物能治疗不同的肿瘤患者？目前CAR-T药物的制备非常繁琐昂贵，需要从患者体内抽取细胞进行体外处理再回输，而来自其他人的免疫细胞未经改造显然不能直接使用，否则会引发强烈的免疫排斥。还有，CAR-T细胞有极强的攻击性，往往会引起严重的免疫反应，如何管控副作用也是研发的重点之一。
［4］
CAR-T药物优化中需要解决的另一个大问题：如何提高药物作用的持久性，减少肿瘤复发。
Emily Whitehead的例子非常鼓舞人心，她在接受治疗后白血病彻底消失，至今没有任何复发迹象。但在更广泛的临床应用中，人们也发现CAR-T疗法虽然往往短期效果很好，但在治疗后半年到1年时间内，会有大约50%的患者复发。具体到急性淋巴细胞白血病来说，复发的原因大致可以归结于两点：第一，肿瘤细胞发生了基因变异，丢失了细胞表面的CD19蛋白，让CAR-T细胞无从识别，从而实现了免疫逃逸
［5］
；第二，CAR-T细胞的功能和活动被抑制，失去了攻击肿瘤细胞的能力。
［6］
前者要解决需要开发新的CAR-T药物——CD19失效，那就换一个肿瘤细胞特有的其他蛋白作为靶点开发药物。而后者的可能因素就很多了，比如一个广为人知的现象是，肿瘤及周边微环境能够通过各种手段抑制免疫细胞的功能，为免疫系统踩刹车。这也是PD-1/PD-L1类型的肿瘤免疫药物的开发依据。这类药物能够解除肿瘤对免疫系统的刹车，恢复免疫系统对肿瘤的杀伤。
［7］
而这次我们要介绍的研究，则探索了另一个可能的方向：也许CAR-T药物在一开始被制备出来的时候，就有可能质量参差不齐，从而影响了治疗效果。
这个说法听起来有点怪异，但细想却有合理性。和常规的小分子、大分子药物不同，CAR-T药物本质上是一群从不同患者体内提取的、在体外基因改造和扩增的活细胞。患者身体状态和癌症状态不同，T细胞数量和质量差异，体外培养过程中的操作差异，都有可能让它们在重新进入人体后表现出不同的行为。
在2022年，有研究者就研究了12位患有急性淋巴细胞白血病、并接受了CAR-T细胞疗法的患者
［8］。
他们收集了一部分从患者体内提取、已经完成体外制备、但还没有输回患者体内的CAR-T细胞，进行了超过10万次单细胞RNA测序。这12位患者可以大致分为三类：2位患者一开始就对CAR-T没有反应；5位患者一开始效果很好，但在1年内陆续复发；另外5位患者药效能长期持续，超过4年还没有复发迹象。
测序结果提示了几个很有趣的现象。首先，这些细胞当中那些直接负责杀伤作用的部分
（CSF2+ T cell），
数量上看在三类患者中没有明显的数量区别，而且在体外实验中也都能对肿瘤抗原
（也就是CD19）
有明显的反应。但之后，研究者们又对这些CAR-T细胞进行了进一步的功能细分，他们发现，其中2型免疫细胞的比例区别很大，在长期治愈的患者类别，2型免疫细胞占比超过10%，而在无效或者快速复发的患者中，这个比例只有3-5%；而且这类细胞对应的基因表达活动也很低。也就是说，可能是因为2型免疫细胞在CAR-T药物中的缺席，导致了不太理想的治疗效果。
当然这里我们引入了一个新的概念：2型免疫系统。在这做一个非常简略的解释。这是1980年代首先提出的一个概念，人们发现免疫细胞可以根据其分泌的蛋白进行区分。1型免疫细胞主要分泌gamma干扰素
