拮抗还是激动？揭开GCG靶点成药之迷

纪立农教授： 我们知道在糖尿病的研究历史中，最早的研究，是科学家把狗的胰腺切除，发现其会出现多饮、多食、多尿、体重下降的症状，所以就把胰腺和糖尿病联系在一起。1922年，Banting发现了胰岛素，并证明这种物质可以治疗高血糖症。由此开启了以胰岛素为基础的药物研发，一路非常顺利。

但其实，紧跟着胰岛素，1923年，Charles Kimball和John Murlin就在胰腺中发现了另一种物质，可以拮抗胰岛素的降糖作用、造成高血糖反应，并将其命名为 “胰高血糖素（glucagon）”，距今也已有百年历史 ^[1] 。

然而，不同于胰岛素，GCG的成药过程十分曲折。

尽管人们不断深入研究，了解 GCG 的结构、作用，并了解到其来自于胰岛α细胞的分泌。相较于胰岛β细胞分泌的胰岛素， GCG 的分泌量是非常少的，一直没有很好的测量方法，也妨碍了进一步对 GCG 在生理和病理生理中的研究。此外，早期研究发现，糖尿病患者的 GCG 的分泌是有增加的，但受限于测量技术，当时没有把 GCG 升高作为糖尿病的病理生理特征确定下来。来自德国的科学家（Max T F Bürger等人）发现， GCG 的升糖作用，来自于直接作用于肝脏，促进肝糖原分解，升高血糖。自此，应用包括胰岛素和 GCG 在内的胰腺激素治疗血糖相关的内分泌代谢性疾病，成为了研发药物的主要方向。

纪立农教授： 在这百年之中，GCG作为药物的研发并不是一帆风顺的，甚至可以说是几经波折，“是激动，还是拮抗” ？ 人们为了弄清这个问题努力了几十年。

不可否认，在胰岛素的光芒笼罩下，上个世纪初对于 GCG 的药物研发，人们先入为主地首先考虑将其作为胰岛素的拮抗剂，比如，用作一种应对低血糖的急救药物来应用于临床，于是 GCG 被制作成了注射剂，后来又发展成为鼻吸药物来使用，使血糖快速回升治疗低血糖。

后来又有很多科学家考虑，试图研发胰高血糖素受体拮抗剂，来用于降糖，比如小分子或者单克隆抗体的胰高血糖素受体拮抗剂，但在临床试验中发现，这种药物会增加肝酶。这也是基于 GCG 在肝脏参与三大营养物质代谢的重要生理作用。但这种副反应，无疑限制了 GCG 在2型糖尿病（T2DM）治疗中的发展，但目前仍有一些相关研究应用于治疗1型糖尿病，联合 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（ SGLT2i），减少酮症，这也是为1型糖尿病患者使用SGLT2i药物打开了一个新的路径。