浙大教授连发《Nature》子刊，《EMBO》文章解析TGF-β信号通路

生物通 · 公众号 · · 2017-05-24 16:17

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作为TGF-β 配体结合的第一个分子，TGF-β的II型受体（TβRII）除了激活经典的SMAD通路，还可以通过磷酸化或与信号中间体结合激活包括磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/AKT等在内的非经典SMAD信号通路。在乳腺癌晚期，高水平TGF-β诱导的侵润性和转移性和过度激活的PI3K/AKT信号密切相关。然而两者之间的分子机制并不清楚。目前对细胞膜上TβRII代谢的机制研究得较少，特别是TβRII蛋白水平的变化对肿瘤发生发展的影响也没有一致的观点，暗示其在早期和晚期肿瘤中的不同作用或者其他原癌信号对其功能产生了影响。

这篇文章从研究受体的结合蛋白入手，发现TβRII受到FAF1这个接头蛋白的严密控制。FAF1通过招募VCP和E3连接酶复合物限制了细胞膜上TβRII的水平。由于极低的TβRII就能保证持续不断地磷酸化TβRI从而发挥SMAD介导的正常功能，这种调节方式既保持了下游SMAD信号的正常传递，又防止了TβRII的过度激活。而在肿瘤发展后期，尤其是当肿瘤响应刺激或者接受诱导获得AKT的激活后，FAF1的特异性丝氨酸位点会被AKT磷酸化从而脱离细胞膜并丧失上述功能，导致膜上TβRII的水平上调，激活SMAD和非经典SMAD信号通路，促进肿瘤转移。另一方面，AKT又能阻断SMAD介导的细胞周期调控，因而TGF-β/SMAD能快速地被扭转成为促进肿瘤转移的驱动力。