Nature | 大脑不再是“免疫孤岛”！肠道、脂肪竟是T细胞的“大脑信使”

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-06-05 16:35

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。这些细胞同样主要集中在下穹窿器（SFO）和脉络丛（choroid plexus）。综合来看，将血管外和血管旁T细胞都考虑在内，下穹窿器（SFO）中的T细胞数量在所有被检查的脑区中最多。

为了进一步验证这些发现是否适用于人类，研究团队获取了无神经系统疾病的已故人类大脑样本。结果令人振奋：在人类大脑中，T细胞同样广泛存在于血管外区域，并且下穹窿器（SFO）也是T细胞密度最高的区域，甚至超过了脉络丛（choroid plexus）。这表明，大脑中存在驻留T细胞并非小鼠特有现象，而是哺乳动物普遍的生理特征。

身份揭秘：脑部T细胞与脑膜T细胞的“基因身份证”

既然大脑中存在T细胞，那么它们与大脑周围的脑膜T细胞（meningeal T cells）有什么区别呢？为了回答这个问题，研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对从小鼠大脑和脑膜中分离出的血管外T细胞进行了深入分析。

他们发现，脑部T细胞在转录组（transcriptomic）层面与脑膜T细胞截然不同，两者在UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）聚类图上呈现出清晰的分离。脑部T细胞显著高表达与组织驻留（tissue residency）相关的基因，例如CD69、Runx3和CXCR6（趋化因子受体CXCR6），以及TH1细胞（辅助性T细胞1型）特有的基因，如Tbx21（T-bet转录因子）、Cxcr3（趋化因子受体CXCR3）和Ifng（γ干扰素）。这表明脑部T细胞具有更强的组织驻留特性和效应功能。而脑膜T细胞则主要表达幼稚（naive）或干细胞样记忆（stem-like memory）T细胞相关的基因，提示它们可能更像是外周循环的T细胞。

此外，在功能上，健康状态下，脑部CD4 T细胞能够强效分泌γ干扰素（IFNγ），其分泌能力与白色脂肪组织中的CD4 T细胞相当，而远高于脾脏、肺部、淋巴结等其他组织中的T细胞。同时，脑部CD4 T细胞也能表达IL-17A（白细胞介素-17A）。这些结果进一步强调了脑部T细胞的独特性及其在生理稳态中的潜在作用。

在人类脑部，T细胞也高表达CXCR3和CXCR6，这与小鼠大脑中的发现高度一致，再次印证了这些关键特征在不同物种间的保守性。

双轴驱动——肠道与脂肪如何塑造大脑免疫力

脂肪-脑轴：隐秘的T细胞“高速公路”

研究团队在发现白色脂肪组织中的T细胞也能强效分泌IFNγ后，开始思考：脂肪与大脑之间是否存在某种联系，共同影响T细胞的分布和功能？

他们首先通过高脂饮食（high-fat diet, HFD）来增加小鼠的脂肪组织量。结果显示，高脂饮食小鼠的脂肪和大脑中血管外CD4 T细胞数量显著增加，而脑膜中没有变化。这表明高脂饮食能够促进T细胞在大脑中的定植。

更有趣的是，当小鼠禁食48小时后，脂肪中的T细胞显著减少，但骨髓和大脑中的T细胞数量却显著增加。为了直接追踪T细胞的迁移路径，研究人员利用光转化（photoconvertible）小鼠模型（即在特定光照下，细胞内的荧光蛋白会从绿色转化为红色，从而标记细胞），对白色脂肪组织中的T细胞进行标记。结果显示，最高比例的光转化T细胞（指示来自脂肪的T细胞）在白色脂肪组织和大脑中被检测到，这直接证明了脂肪中的T细胞能够迁移至大脑。

这些发现首次揭示了一个先前未知的“脂肪-脑轴”（fat-brain axis），表明脂肪组织不仅是能量储存库，还能通过T细胞的迁移，直接影响大脑的免疫组成和功能。

肠道-脑轴：微生物的“大脑信使”

肠道微生物群（gut microbiota）对宿主生理功能的影响已是热门研究领域，但其是否能直接影响大脑T细胞的建立和维持，仍是一个未解之谜。

研究发现，IFNγ和IL-17A分泌型脑部CD4 T细胞在小鼠断奶后立即建立起来，而这种建立需要肠道微生物群的参与。无菌（germ-free, GF）小鼠大脑中缺乏这些T细胞，而正常（specific-pathogen-free, SPF）小鼠则存在。为了验证微生物群的具体影响，研究人员用促TH17细胞的丝状分节菌（segmented filamentous bacteria, SFB）单一化培养无菌小鼠，结果导致其大脑中IFNγ和IL-17A分泌型血管外CD4 T细胞显著增加。相反，用抗生素清除肠道微生物群则导致大脑中CD4 T细胞普遍减少。这些证据表明，肠道微生物群能够动态调节大脑T细胞的数量和组成。

同样地，光转化实验也证明，肠道中的T细胞能够迁移至大脑，在所有被调查的组织中，特别是大脑中，都发现了肠道光转化T细胞。这些数据共同描绘了一个“肠道-脑轴”（gut-brain axis），表明肠道微生物群不仅影响肠道免疫，还能通过T细胞与大脑进行远距离“对话”。

克隆重叠与CXCR6：精确归巢的“导航系统”

如果T细胞可以从肠道和脂肪迁移到大脑，那么这些T细胞是否拥有共同的“身份标签”或者克隆（clone）特异性呢？研究人员通过T细胞受体（TCR）测序（TCR-seq）技术，对来自大脑、脑膜、结肠、淋巴结和血液的T细胞进行了克隆分析。

结果显示，大脑和结肠中的TCR克隆显著扩增，克隆多样性受限，这暗示它们可能受到特定抗原的刺激。更重要的是，大脑中的T细胞与脂肪和结肠中的T细胞在克隆上存在重叠，这意味着它们可能共享相同的抗原特异性。健康人捐献的样本也显示，在肠道和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）之间存在重叠的TCR克隆，并且脑脊液（CSF）中的T细胞高表达CXCR6。

这一趋化因子受体CXCR6被证明是T细胞在大脑中定植的关键。Cxcr6敲除（Cxcr6 KO）小鼠大脑和白色脂肪组织中的CD4 T细胞数量显著减少，特别是IFNγ分泌型细胞，而脑膜中的T细胞数量没有受到影响。收养性共转移实验（adoptive co-transfer experiment）进一步证实，缺乏CXCR6的CD4 T细胞在脑部的定植能力远低于野生型T细胞。此外，研究发现下穹窿器（SFO）中CXCR6的配体CXCL16（chemokine ligand CXCL16）的mRNA表达量最高，这为CXCR6介导的T细胞归巢提供了分子基础，就像一个精确的导航系统，引导这些特殊的T细胞抵达大脑中的“家园”。