正文
伴随着新生儿的第一声啼哭，一个新生命诞生了，我们的人生旅途也就此开始。人们习惯于将出生的那一天看成是新生命的开始，但这仅是社会属性赋予的意义。一个人生物学意义上的生日即真正起点，应该是精子和卵子结合的那一刻，它形成了一个独一无二的新细胞，所以受精卵才是新生命的开端。受精卵经过第一次细胞分裂，形成2个细胞，然后经过4细胞期、8细胞期，最后到囊胚期，经由输卵管进入宫腔，埋在子宫内膜中，着床发育，这个过程就像种子扎到土壤中一样，最后发育成一个新的生命个体。
新生命的诞生并不像我们描述的那么简单，而是存在着机遇与巧合，不仅看运气，还得看人品。通俗地讲，就是要具备天时、地利、人和。所谓天时，因为卵子排出后仅可存活1天，而且只有前半天有受精能力，精子必须在这个时候遇到卵子才能受精，也就是在合适的时间遇见正确的人。没运气，能行吗？所谓地利，我们知道卵细胞直径大小约0.2毫米，而精子的总长度约为0.05毫米。如果将输卵管比作高速公路的话，大部分精子在这场马拉松式的长跑中，只能遗憾地与卵子擦肩而过，失去受精的机会，所以跑得好、跑得快，不代表赶得巧，这时候攒人品最重要。不仅如此，输卵管中的环境也是受精卵细胞进行发育的重要条件，因为在体外普通细胞培养条件下，受精卵根本就不会分裂，即使勉强到二细胞期也会停止分裂，称为“二细胞魔咒”。现在广泛使用的干细胞培养基配方也是得益于对输卵管液的成分解析才获得的启示，否则目前如火如荼的干细胞领域就不会出现，造福于不孕不育家庭的试管婴儿也不知道会等到猴年马月。所谓人和，就是受精卵在分裂到4细胞时必须要有一个没有遗传缺陷的正常细胞。有研究表明，在胚胎早期的4细胞期中经常有3个细胞都是不能正常发育的“坏”细胞，它们存在染色体断裂或缺失，可能原因是胚胎早期全基因组DNA低甲基化导致的染色体不稳定。想象一下，最后那个没有缺陷的细胞“独苗”，还需要经过近10个月的发育，才能真正地形成一个完整的生命个体，正所谓“艰难困苦，玉汝于成”。从这个角度来讲，每一个出生的个体都是自然选择的胜利者，生命历程中的幸运儿。所以，我们的人生历程和“历经磨难的出生”比起来，简直不值一提。尚未出生，我们就趟过千难万险。
每一个生命的诞生，我们总将其称之为新生命，但“新”在哪里，或者说我们与父母亲有哪些不同。从遗传学上讲，生命的“新”是因为我们将父母遗传物质合二为一，数学公式：1+1=1，在此条件下依旧成立。细胞中的46条染色体一半来自父亲，另一半来自母亲，依此看来我们是“新人”。但我们的兄弟姐妹也同样继承了父母各自一半的遗传物质，跟他们比起来，怎么理解我们依然是“新的”，尤其是同卵双生的双胞胎？虽然他们的遗传物质相同，但还是有这样或那样的不同，形似而神不似，看来仅从遗传学上很难理解一个崭新的生命。
从另一个角度看来，在新生命的诞生初期，受精卵的发育分化经历了巨大的表观遗传学变化。人体DNA序列的A、T、C、G 4种碱基，其甲基化一般发生在胞嘧啶上，其检测和功能研究是表观遗传学的重要核心内容。利用DNA甲基化抗体进行免疫荧光检测发现，在胚胎发育早期全基因组DNA甲基化明显减少，父原核的DNA甲基化最先去除，在4细胞期DNA甲基化仅剩下为数不多的荧光斑点，这种低甲基化状态一直维持到囊胚期，当胚胎在子宫着床后DNA甲基化迅速得以恢复。
►
眼见为实：小鼠胚胎早期DNA甲基化的擦除，图片来自Mayer et al, 2000
需要强调的是，虽然来自父母的甲基化都要经历一个去甲基化的过程，但是去甲基化的速率明显不同，单碱基分辨率的全基因组DNA甲基化测序分析发现，来自父原核的DNA甲基化36小时内降到最低，但是来自母原核的DNA甲基化去除需要较长时间，这提示来自父母双方的甲基化去除并不同步。事实上，胚胎细胞的DNA甲基化并不是需要全部去除，大约会保留20%左右，这一点非常重要，至少目前认为印迹基因DNA甲基化必须受到特殊保护并确保不被去除，因为印迹基因保证了某些基因分别从父源或母源表达，这才有了新生命的诞生过程中爸爸妈妈一个都不能少的说法，而这些DNA甲基化对维持印迹基因表达调控具有重要作用。
►
甲基化的一降一升，彰显生命的更替，图片来自 Wu et al, 2010
我们不禁要问，为什么在胚胎早期发育中，来自父母的基因组DNA甲基化要经历一个去甲基化过程，然后又要恢复到一个正常的甲基化水平，一个较为经典的解释就是我们每一个新生命必须将父母的表观遗传学特征全部去除，然后在此基础上形成我们每一个生命个体独特的甲基化谱系，进而造就我们独一无二的新生命，这种解释看似合理，其实还需要大量实验佐证。
胚胎早期的DNA去甲基化，然后再甲基化到一定的水平，这一独特的生命现象有其他生物学意义吗？有研究表明，如果阻断胚胎早期的DNA去甲基化过程，胚胎的正常发育就会停止。同样的道理，如果用DNA甲基化的抑制剂处理细胞，降低全基因组DNA甲基化水平，将有效促进iPS细胞的形成或提高核移植的效率，说明DNA的去甲基化过程是胚胎发育的重要前提条件。另外一个很重要的问题是，胚胎早期的去甲基化过程是一个主动的过程还是一个被动的过程，目前的证据倾向于DNA去甲基化在胚胎发育中是一个主动的过程，至少父源基因组是通过一种去甲基化酶Tet3介导的，这种酶会将甲基化的胞嘧啶转变为5-羟基胞嘧啶再经过一系列的氧化过程，最后通过DNA的碱基切除、修复，完成DNA的去甲基化。母源性的基因组有部分证据显示是通过细胞分裂被动稀释完成去甲基化过程的，但更多的证据支持母源性DNA也存在主动的去甲基化过程。
令人不解的是，胚胎早期Tet3介导的DNA去甲基化过程的最后一步，是通过DNA的碱基切除修复完成的。在精卵结合后的36小时内完成大量碱基切除、修复且要维持基因组的稳定，似乎又是一个不可能完成的任务。令人费解的是，早期胚胎发育中为什么要冒破坏基因组稳定这么大的风险来完成DNA的去甲基化过程，所以有人提出胚胎早期DNA的去甲基化过程，也许存在由其他因子介导的直接的或一步到位的去甲基化过程，而这需要更多的证据加以证明。
