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临床药师网 · 公众号 · 药品 · 2020-02-25 21:28

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从a.1部分的分析内容中可见干扰素和胸腺肽都可加强固有免疫系统和适应性免疫系统相关不同环节而起到积极清除病原菌的作用。因此洛匹那韦/利托那韦联合其中一种对治疗从药理机制理论上应该是有帮助的。但是仅此理论不足矣推至临床疗效。

b.1:不同的组合治疗之间疗效的差异性（洛匹那韦/利托那韦，阿比多尔，利巴韦林，奥司他韦）

首先梳理一下它们的作用机制：

1）洛匹那韦/利托那韦抑制了HIV的蛋白酶，从而阻止Gag-Pol多聚蛋白的裂解，进而产生不成熟、没有感染性的病毒颗粒。

2）阿比多尔的作用机制主要是通过激活体内2, 5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白), 特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合, 并阻断病毒基因穿入细胞核, 从而抑制病毒DNA和RNA合成。此外, ARB还可诱导IFN产生, 具有免疫调节作用，表现为免疫激活作用。

3）利巴韦林进入被病毒感染的细胞内磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争抑制剂，干扰病毒早期转录事件，如mRNA的加帽和延伸，并且阻碍核糖核蛋白的合成，从而阻碍病毒的复制与传播。

4）奥司他韦：靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后，会以出芽的形式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸为作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链，因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。但是冠状病毒根本没有神经氨酸酶，所以从机制上奥司他韦对新冠没有作用。

病毒复制阶段和上述抗病毒药物作用的可能靶点

复制阶段	抗病毒药
进入细胞
附着	阿比多尔
穿过	阿比多尔、
脱壳
释放病毒基因组
病毒基因组转录
转录病毒 mRNA	利巴韦林
病毒基因组复制
翻译病毒蛋白质
调节蛋白（早期）
结构蛋白（后期）
翻译后修饰
溶蛋白性裂解、十四酰化、糖化	洛匹那韦 / 利托那韦
组装蛋白成分
释放酶
出芽、细胞裂解	奥司他韦

从药理机制的角度来说，如果作用于不同环节的药物，有潜在联合用药的可能性。

但是机制距离临床还很远，从细胞学研究的角度来说，还需要注意每种药物的EC50, 如果该数值过高，可能导致临床用量会非常大，继而出现人体不耐受的问题而导致不能用，或者仅用低剂量而无效。

B.当考虑抗病毒治疗的时候，药物附加损害怎么评估？

洛匹那韦/利托那韦最常见不良反应是消化道症状恶心、呕吐、腹痛腹泻等。

阿比多尔最常见不良反应是消化道症状和头晕。

利巴韦林最重要不良反应是血管外溶血和骨髓抑制等引起的贫血。

因此从这个角度说，前两者联合会加重消化道不良反应，另外从患者的角度说，由于病毒感染会继发性引起一些胃肠道症状等，用药时考虑到患者具体的临床并发症及耐受情况，进行风险和收益的权衡。

C. 临床上发现有很大比例确诊患者出现蛋白尿等肾脏功能受损情况，是病毒直接作用，还是病毒导致病理生理变化累及肾脏，还是药物附加损害或者综合因素所致？

从病毒角度来说：

目前有研究提示相当一部分蛋白尿患者在入院第一天就出现了该症状，提示肾小球滤过作用的损坏在新冠肺炎早期就已开始发展。研究者认为，这可能与SARS-CoV-2点受体蛋白ACE2在肾脏的高表达有关。此前研究用RNA测序手段统计人体内ACE2蛋白的分布情况，发现肾脏中的ACE2表达量较呼吸道高出近100倍。

从药物角度来说：