主要观点总结
文章介绍了中山大学肿瘤中心在Drug Resist Updat上发表的关于耐药性的研究。研究从耐药的分析出发，探讨了协同作用的信号通路，并通过禁食对信号通路的影响发现了FMD（模拟禁食饮食）对于耐药的协同作用。文章重点介绍了在TNBC（三阴性乳腺癌）中对CDK4/6i（Abemaciclib，阿贝西利）的获得性耐药过程中，mTOR信号通路的作用以及FMD如何增强CDK4/6i的疗效。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景及目的
文章关注于TNBC中对CDK4/6i的获得性耐药问题，并探讨了其背后的机制。
关键观点2: 研究方法与结果
通过二代测序分析细胞的CDK4/6i获得性耐药过程中基因表达变化，发现mTOR信号通路及AKT1激活的富集。进一步验证mTOR信号通路与CDK4/6i耐药的关系，并使用mTOR抑制剂进行实验。提出FMD可能与mTORC1抑制剂一样能提高CDK4/6i敏感性的假设，并进行实验验证。
关键观点3: 重点发现与意义
研究发现FMD能通过抑制mTORC1信号传导，恢复CDK4/6i获得性耐药细胞对其的敏感性。在TNBC异种移植模型中也得到验证。机制研究表明FMD通过抑制RAS及IGF1来发挥作用。
关键观点4: 研究的局限性
虽然研究给出了临床上实用的治疗方案，但在FMD的机制研究中还存在不足，需要进一步深入研究。
正文
那么，FMD是如何调节CDK4/6i诱导的TNBC抗肿瘤作用呢？他们对裸鼠成瘤的TNBC细胞进行了二代测序，结果发现FMD联合CDK4/6i使用，在mTOR下调以及NRAS信号下调的AKT1信号转导中得到富集（
这样通过转录组学，也就是二代测序得到的结果，其实就是通过归纳法中米勒五法的求同求异法进行的分析，以此确定FMD联合CDK4/6i使用后对下游信号通路的影响变化，通过聚类分析也确定了可能是通过哪些信号通路激活导致的，不清楚的话可以去看看读文献系列和《科研的推理和逻辑》等书
），也就是说FMD与CDK4/6i协同抑制mTORC1信号转导：
而在TNBC细胞中敲减NRAS、KRAS和HRAS（
Ras信号通路的话，其实也是比较常见的信号通路了，这个通路与MAPK以及PI3K-AKT等信号通路都密切相关，这个在《信号通路是什么鬼？》系列里也都介绍过），也能促进CDK4/6i敏感性，并且抑制细胞中磷酸化S6（mTORC1的底物）表达。而使用了IGF1（这个是被FMD抑制的信号分子
），可以逆转FMD诱导的细胞生长抑制逆转和S6磷酸化降低。于是他们就得出这样的结论：FMD会通过以RAS及IGF1依赖性方式抑制mTORC1信号通路，从而增强CDK4/6i的疗效，且RAS家族蛋白NRAS、KRAS和HRAS以及IGF1，充当了mTORC1的上游调节因子：
接着。他们在MMTV-PyMT原发性乳腺癌小鼠中，进行了FMD结合CDK4/6i的治疗，结果发现FMD结合CDK4/6i，比单独给药延迟了肿瘤的生长，并且也有效抑制了肿瘤的肺转移：
最后就形成了这样的示意图，在CDK4/6i用药处理后，IGF1/PI3K/AKT和RAS信号传导刺激mTORC1信号传导，从而促进了肿瘤细胞存活以及对CDK4/6i的获得性耐药。而FMD可以通过抑制IGF1和RAS，提高肿瘤细胞对于CDK4/6i的敏感性：
总的来说，这篇文章从mTOR的抑制可以提高CDK4/6i敏感性，延伸到了FMD，在临床上也给出了一个比较有实用性的治疗方案。美中不足的就是在FMD的机制研究中，还有点浅，如果深入一点的话，可能会更好。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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本文为夏老师个人观点，仅讨论文章本身，对超出文章以外的内容并不多做评价，如有异意，欢迎在评论区讨论
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