基因治疗：原理、挑战与临床应用全解析

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：直接将携带治疗基因的载体注入患者体内，靶向特定组织（如肝脏、神经元）。AAV 载体因免疫原性低、靶向性好，成为体内基因治疗的首选平台。例如，治疗血友病 A 和 B 的 valoctocogene roxaparvovec 和 etranacogene dezaparvovec，以及治疗脊髓性肌萎缩症的 onasemnogene abeparvovec 均采用 AAV 载体。

（三）基因治疗的 “运输工具”—— 载体

病毒载体是基因治疗的主要递送工具，可分为整合型和非整合型：

• 整合型载体 （如逆转录病毒、慢病毒）：能将基因稳定整合到宿主基因组，适用于体外基因治疗，但存在插入突变风险。

• 非整合型载体 （如 AAV、腺病毒）：以附加体形式存在于细胞中，适用于体内基因治疗，免疫原性和插入突变风险较低。

三、基因治疗的临床应用与典型案例

（一）血友病：从终身注射到一次治愈的突破

血友病是由凝血因子 VIII（A 型）或 IX（B 型）基因缺陷引起的 X 连锁隐性出血性疾病。传统治疗需定期静脉输注凝血因子，给患者带来巨大负担。

• 治疗进展 ：2022 年和 2023 年，欧盟分别批准 valoctocogene roxaparvovec（AAV5 载体递送 F8 基因）和 etranacogene dezaparvovec（AAV5 载体递送 F9 基因）用于治疗血友病 A 和 B。这两种疗法通过静脉输注，使患者肝脏持续表达凝血因子，显著减少出血事件，部分患者可摆脱定期输注。

• 挑战 ：约 30%-60% 的人群存在抗 AAV 抗体，可能影响治疗效果；治疗后可能出现转氨酶升高，需密切监测和免疫抑制处理。

（二）脊髓性肌萎缩症（SMA）：基因治疗改写疾病自然史

SMA 是由 SMN1 基因缺失或突变导致的常染色体隐性遗传病，表现为进行性肌肉萎缩和无力。

• 治疗突破

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