Nature最新速递!肿瘤微环境帮大忙，阻断牛磺酸通路可让白血病实现“断粮”

正文

请到「今天看啥」查看全文

中 1,569 个基因显著上调（校正 P 值 <0.05 ）， AML 中 2,842 个基因显著上调，两者共有 2,331 个上调基因。

为进一步识别与疾病进展功能相关的信号，研究人员结合全基因组体内白血病 CRISPR 敲除数据，筛选 LSC 表面基因中表达量下降≥ 2 倍的基因。

鉴定出 bcCML 与 AML 共有 13 个关键受体， AML 特有 18 个、 bcCML 特有 7 个受体（共 38 个）。

2. 2 配体 - 受体互作网络构建

配体筛选方法：通过 NicheNet 分析及文献挖掘，匹配受体配体。重点关注在 TME 单细胞转录组数据及人 AML 免疫微环境 20 中显著上调的配体（扩展数据图 2e ）。

构建互作网络：构建 15 个疾病进展必需的 LSC 受体及其 TME 配体互作图谱（图 2a ），涵盖 KIT 、 TAUT （ SLC6A6 ）、 APOE 受体等关键靶点。

2.3TME 配体表达的动态模式

进一步分析发现，疾病进展可改变 LSC 特异性 TME 配体的表达，并识别出四类动态模式：

（ 1 ）持续稳定表达型（如动脉内皮细胞的 Jam2 、软骨细胞的 Ihh ）；

（ 2 ）表达逐渐丧失型（如 Vcam1 、 Pcdh7 、 Il7 在疾病末期显著下调）；

（ 3 ）先升后降型（如 Anxa1 早期上调但后期下降）；

（ 4 ）表达群体转换型（如 Pvr 、 Cdo1 、 Apoe 、 Agt 的配体持续表达，但分泌细胞群体随病程动态变化）。

该分析揭示了 TME 信号在疾病不同阶段的重要性，包括全程必需信号及阶段特异性信号。

2.4 肿瘤微环境（ TME ）信号支持白血病发生

我们鉴定的 TME-LSC 互作网络中多个信号轴可能在白血病进展中具有功能作用，但尤其关注与 AML 患者不良预后相关的基因。在人类 LSCs 中上调的 22 个基因中，仅低密度脂蛋白受体（ LDLR ）和 SLC6A6 与 AML 不良预后显著相关（图 2a-c ；扩展数据图 4a,b ）。通过功能验证发现：

APOE-LDLR 轴： LDLR 的主要配体 APOE 在 MSCs 中高表达。敲低 MSCs 的 Apoe 显著降低共培养的 LSCs 存活率及集落形成能力。

牛磺酸 -TAUT 轴： SLC6A6 编码的牛磺酸转运体（ TAUT ）对牛磺酸（ Km=4.5 μ M ）具有高亲和力。白血病 TME 中成骨相关细胞表达牛磺酸合成酶 CDO1 和 Csad ，而β - 丙氨酸合成酶缺失。

CDO1 驱动的牛磺酸合成与白血病进展

请到「今天看啥」查看全文