主要观点总结
本文介绍了法国居里研究所团队在《自然》杂志发表的重要研究成果，通过使用专门设计的小分子激动剂激活溶酶体内的铁，诱导耐药癌细胞发生细胞铁死亡。该研究为多种治疗难度较大的实体瘤提供了新的联合用药策略。文章还提到了研究者们设计出的双功能小分子抑制剂fentomycin-1（Fento-1）能有效诱导细胞铁死亡，并在多种癌症模型中表现优异。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景及目的
随着医学研究的深入，化疗等药物为治疗癌症创造了机会，但同时也催生了耐药癌细胞的发展。本研究旨在通过激活溶酶体内的铁，诱导耐药癌细胞发生细胞铁死亡，为治疗癌症提供新的策略。
关键观点2: 研究成果
法国居里研究所团队通过使用专门设计的小分子激动剂激活溶酶体内的铁，成功诱导耐药癌细胞发生细胞铁死亡。该策略在多种癌症模型中表现优异，包括胰腺癌、不同亚型肉瘤和乳腺癌淋巴转移等。
关键观点3: 研究亮点
研究中的双功能小分子抑制剂fentomycin-1（Fento-1）是创新的关键点。该抑制剂能进入溶酶体激活铁，进而催化膜脂质过氧化、诱导细胞铁死亡。在多种癌症模型中，Fento-1表现出优异的抗癌效果，并与化疗药物实现协同增效。
关键观点4: 研究的挑战与未来发展方向
研究中观察到长期暴露于低剂量Fento-1的癌细胞可能通过某些方式进行反制。未来的研究方向将包括进一步探讨Fento-1的抗癌机制，以及与其他治疗手段联合使用，提高治疗效果。
正文
法国研究者们会盯上溶酶体，是因为它具有储存铁、脂代谢及氧化应激等多重功能，可以算是生理功能层面的特殊“交集点”，也因此可能成为铁死亡的起始点；虽说最近几年学界对细胞铁死亡的关注度越来越高，但机制层面的研究拼图也就刚刚拼了个边，而是否存在一个作为铁死亡起始点的细胞器此前并不明确，那不妨先拿溶酶体来分析一下试试。
研究者们首先对已有的铁死亡抑制剂Lip-1稍作改造，使其变体（cLip-1）具有标记细胞内具体部位的能力，由此发现它仅在胰腺癌等人类癌细胞系的溶酶体内积聚，且处理诱导铁死亡模型小鼠（Gpx4敲除）时，可显著延长小鼠生存期；核磁共振和电化学分析则表明，Lip-1的作用机制并不同于其它铁死亡抑制剂，它会在进入溶酶体后，与Fe³⁺按1:1或2:1比例结合，从而使Fe³⁺的氧化还原电位改变、不再能产生参与诱导脂质过氧化的自由基。
一句话总结以上的实验发现，那就是
让溶酶体内的铁失活，能使脂质过氧化减少、保护细胞免于铁死亡，要消灭癌细胞就得反其道而行之，设法激活溶酶体内的铁
，而且研究者们还想到，DTPs等耐药癌细胞不仅对诱导铁死亡较敏感，还经常高表达铁摄取蛋白CD44，借助它来获取铁以激活表观遗传调节，增强自身干性和转移能力[2]，拿来“试刀”可太合适了。
为此，研究者们设计出了专门的双功能小分子抑制剂fentomycin-1（Fento-1），它是两种分子marmycin与Chen–White配体的结合体，前者是可被内吞、定位于质膜的亲脂性天然产物，后者则能在溶酶体酸性环境中活化Fe²⁺，这就使Fento-1能进入溶酶体激活铁，进而催化膜脂质过氧化、诱导细胞铁死亡。初步的验证实验表明，Fento-1可有效诱导细胞铁死亡，且作用机制符合预期，其活性依赖于溶酶体内的铁，达到了设计预期。
而在
胰腺癌、不同亚型肉瘤和乳腺癌淋巴转移等较易出现DTPs，且既往治疗难度普遍较大、患者预后不理想的癌症细胞/类器官模型中，Fento-1均可诱导高表达CD44的癌细胞发生脂质过氧化，进而按铁死亡方式毙命
，显著抑制肿瘤生长；对多柔比星治疗耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，Fento-1处理也可诱导其铁死亡，并与化疗药物实现协同增效；按淋巴内注射方式给药时，转移到淋巴结的乳腺癌细胞也逃不过Fento-1的杀伤。
