揭秘血液衰老过程！Nature研究发现：人类骨髓中带有和不带已知驱动突变的克隆均呈年龄相关扩张！

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这篇论文的研究主要揭示了线粒体丙酮酸载体（MPC）的结构及其抑制机制。MPC是一个关键的代谢门控器，负责将丙酮酸从细胞质转运到线粒体基质中，从而连接糖酵解和氧化磷酸化过程。研究通过冷冻电子显微镜技术解析了人类MPC的结构，发现MPC由MPC1和MPC2组成的异二聚体构成，具有三螺旋束结构。该研究详细描述了MPC的底物结合位点和转运路径，并揭示了其主要构象状态。此外，研究还解释了MPC抑制剂的结合和抑制机制，为开发更有效的MPC靶向治疗药物提供了分子基础。

研究通过解析MPC与不同抑制剂（如UK5099、AKOS和GW604714X）的复合物结构，揭示了这些抑制剂如何结合并抑制MPC的活性。抑制剂通过占据MPC的底物结合位点并阻止其构象转换，从而抑制丙酮酸的转运。研究发现，抑制剂与MPC的结合涉及多个关键氨基酸残基的相互作用，这些相互作用有助于抑制剂的稳定结合。此外，研究还通过酵母补偿实验验证了这些关键残基在MPC功能中的重要性。这些发现为理解MPC的功能机制及其在代谢疾病中的潜在治疗应用提供了重要的结构基础。

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临床意义

这些发现为开发更有效的MPC靶向治疗药物奠定了基础，特别是在改善糖尿病和脂肪性肝炎的治疗方面。研究团队的结构解析有助于理解MPC在生理和病理条件下的功能，并为新药的设计提供了重要的结构信息。   从临床意义上看，这项研究为理解和调节丙酮酸在细胞内的运输提供了重要的分子基础。通过揭示不同抑制剂的结合方式和作用机制，研究为开发高效且特异性更强的MPC抑制剂提供了指导，这些抑制剂有望在糖尿病和其他代谢性疾病的治疗中发挥关键作用。此外，研究揭示的MPC的结构特性和抑制机制也为未来抗肿瘤和神经退行性疾病药物的研发提供了新思路。

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实验策略

1. 结构解析方法：研究人员使用深冷电子显微镜（cryo-EM）解析了人类MPC的结构，分别在结合不同抑制剂的条件下，捕获了MPC的两种构象状态。这些结构帮助揭示了MPC的构架、底物识别与转运路径。

2. 抑制剂研究：通过结合经典抑制剂UK5099、AKOS和TZD抑制剂GW604714X，研究分析了这些抑制剂如何通过阻塞底物结合位点和稳定MPC的特定构象来抑制其活动。

3. 底物结合与转运机制：通过结构比较，研究揭示了MPC的底物结合口袋及其在不同构象下的变化，支持交替进入机制，这为理解MPC的运输功能提供了分子基础。

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