颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制【专家特评】丨BioArt特别推荐

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那么，机体如何感受葡萄糖水平下降，并“传递”给AMPK使其激活呢？ 这个问题还远没有弄清楚。目前的理论把葡萄糖看作一种“能量信号”，它的下降将引起细胞内的能量分子——ATP含量的下降，进而引起另一种代表低能量状态的分子——AMP水平的上升，后者作为AMPK的激活剂从而直接激活AMPK。遗憾的是，目前并没有一种生理状态能够对应上这种理论。

2013年林圣彩教授团队发表在 Cell Metabolism 杂志上的研究论文阐明了Axin通过调控AMPK磷酸化水平而调节其活性从而实现感知细胞内部能量水平的机制【3】。后续研究又找到了AMPK激活的“据点”，即 AMPK是在溶酶体膜上进行的，并且这个“据点”竟是促进分解代谢和合成代谢的共同使用的蛋白复合体，从而揭示了分解代谢和合成代谢的切换机关 ，这这一重要成果发表在2014年 Cell Metabolism 杂志上【4】。2016年林圣彩教授团队继续在 Cell Metabolism 杂志上发表了这一系列研究的第三篇论文，指出metformin（二甲双胍）降血糖作用是通过上述的溶酶体上的“据点”实现的【5】。

在林圣彩团队与Grahame Hardie团队合作的这项研究中，研究人员 发现了生理状态下机体感受葡萄糖水平的机制。研究发现， 无论在不含葡萄糖的细胞培养条件下，还是在饥饿的低血糖的动物体内，都不能观测到AMP水平的上升，这充分说明了机体有一套不为人知的、独立于AMP的感应葡萄糖水平的机制 。在进一步的研究中他们揭示了这一完整过程：葡萄糖水平下降将引起的葡萄糖代谢物——果糖1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate，FBP）水平的下降，该过程进一步地被糖酵解通路上的代谢酶——醛缩酶（aldolase）感应，后者将启动林圣彩教授课题组先前发现的激活AMPK的溶酶体途径进而介导AMPK的激活。当 aldolase不与FBP结合时，会促进上述溶酶体途径中包含v-ATPase, ragulator, axin, liver kinase B1 (LKB1) 和AMPK的蛋白复合体的形成（ 下图 ）。

Aldolase通过感应葡萄糖水平而激活AMPK的作用模式图

进一步研究表明，敲除aldolase会使AMPK在葡萄糖充足的细胞中激活，而能持续结合FBP的aldolase催化活性缺失的突变体则会抑制AMPK激活。重要的是，他们发现，在一些细胞中，葡萄糖缺失尚未改变AMP水平时，AMPK就能被激活，而且不依赖于其AMP结合位点。 该过程完全不涉及AMP水平，或者说能量水平的变化，是一条全新的、完全建立在实际的生理情况上的通路。

本项研究阐明了糖酵解途径的代谢酶Aldolase通过感应葡萄糖水平而激活AMPK这一独立于经典AMP相关的AMPK活化的重要机制，为代谢性疾病的诊疗提供了新的策略。

据悉，该论文的主要工作由厦门大学生命科学学院的博士后 张宸崧 ，博士生 宗岳 、 李梦琪 和英国邓迪大学的博士后 Simon Hawley 等共同承担，并与英国邓迪大学、大连化物所、中科院大学、中科院上海生命科学研究所等单位合作完成，通讯作者为 林圣彩 教授和 Grahame Hardie 教授。该研究工作获得了Wellcome Trust研究员奖、英国癌症研究项目、中国国家自然科学基金委和中国国家重点研发项目基金的资助。

后记

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