癌症治疗新突破：改写 STING 信号，直击肿瘤免疫 “软肋”

生信人 · 公众号 · 生物 · 2025-05-31 07:06

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2B 、 2C 和 S2D ），其中 PD-L1 + 肿瘤单核细胞（ Tu.Mons ）在 DMXAA 治疗的肿瘤中数量增加了 4 倍（图 2E 和 2F ），占 PD-L1 + 髓系细胞总数的一半以上（图 2G ）。在接受 DMXAA 治疗的小鼠中，远处肿瘤和外周血中 PD-L1+Tu.Mons 的百分比也有所上升，但骨髓中没有变化（图 2H 和 S2E ）。在 MC38 和 LLC （肺癌）肿瘤接受肿瘤内 DMXAA 治疗后，同样观察到 Tu.Mons 中细胞内 PD-L1 的表达升高（图 S2F ）。

图 2 展示了 STING 激活增加肿瘤单核细胞中 PD-L1 表达的相关实验结果，包括免疫细胞中细胞内 PD-L1 表达的分析、不同处理组中 PD-L1+Tu.Mons 的频率变化等

为了确定 STING 激活是否直接上调 PD-L1 ，研究人员在体外使用多种 STING 激动剂处理骨髓单核细胞（ BM.Mons ）。结果显示，像 DMXAA 、 ADU-S100 、 diABZI 和 cGAMP 等激动剂，均能在野生型但不能在 Sting1-KO 单核细胞中上调细胞内 PD-L1 的 mRNA 和蛋白质水平（图 2I 和 2J ）。单细胞 RNA 测序（ scRNA-seq ）分析也表明，给予 STING 激动剂 MSA-2 后， PD-L1+Tu.Mons 的比例明显增加（图 2K 、 S2G 和 S2H ），且 Tu.Mons 占总 PD-L1 + 免疫细胞的一半以上（图 2L ）。对 64 例黑色素瘤患者的综合 scRNA-seq 数据集分析显示， Tu.Mons 表达高水平的 CD274 （图 S2I 和 S2J ），并代表了 CD274 + 髓系细胞的主要成分（图 S2K ）。相关性分析表明，在所有髓系亚群中，人类 CD274 与 STING1 转录本在 Tu.Mons 中的相关系数最高（图 S2L ）。 TCGA 数据显示，在包括皮肤黑色素瘤（ SKCM ）在内的多种癌症中， STING1 与 PD-L1+Tu.Mons 特征呈正相关（图 S2M 和 S2N ）。这些数据充分表明， STING 激活会导致 PD-L1+Tu.Mons 的增加。

（三）肿瘤单核细胞的 “ 邪恶面 ” ：促进肿瘤进展与抵抗治疗

PD-L1+Tu.Mons 在肿瘤进展和对 STING 激活治疗的抗性中扮演着怎样的角色呢？研究人员对黑色素瘤 scRNA-seq 数据进行分析，发现与无转移患者相比，转移患者的单核细胞中 PD-L1 表达显著更高（图 S3A 和 S3B ），这强烈暗示 PD-L1+Tu.Mons 在人类肿瘤中可能具有促肿瘤功能。

图 3 展示了 STING 诱导的细胞内 PD-L1 驱动肿瘤单核细胞促肿瘤特性和肿瘤对 STING 激活抗性的相关实验结果，包括共培养实验、过继转移实验等

为了验证这一推测，研究人员在体内使用 aLy6C 抗体耗竭单核细胞（图 S3C ），该抗体可选择性靶向单核细胞（图 S3D 和 S3E ）。实验结果令人震惊，单核细胞耗竭后，肿瘤生长受到抑制， DMXAA 对注射肿瘤和远处肿瘤的抗肿瘤作用也显著增强（图 S3F - S3H ），同时伴随着表达颗粒酶 B （ GzmB ）或 IFN-γ 的效应 CD8+ T 细胞频率增加（图 S3I ）。这些结果表明， Tu.Mons 很可能是促进肿瘤进展、对抗 STING 激动剂治疗的 “ 帮凶 ” 。

研究人员还从野生型或 Cd274-KO 荷瘤小鼠中分离出 Tu.Mons 和外周血单核细胞（ PB.Mons ），用 DMXAA 或载体处理后，与 CD8+ T 细胞共培养（图 3A ）。结果发现，与 PB.Mons 相比， Tu.Mons 显著抑制 CD8+ T 细胞增殖（图 3B ）和 GzmB 表达（图 S3J ）， DMXAA 进一步增强了这种抑制作用，而 PD-L1 阻断可部分逆转（图 3B 和 S3J ）。 Cd274-KO Tu.Mons 与 Cd274-KO PB.Mons 相比，同样抑制了 CD8+ T 细胞的增殖和 GzmB 表达（图 3B 和 S3J ）。然而，令人惊喜的是， DMXAA 处理的 Cd274-KO Tu.Mons 完全丧失了免疫抑制能力，甚至还增强了 CD8+ T 细胞的增殖和 GzmB 表达（图 3C 和 S3J ）。这些数据有力地证明，细胞内 PD-L1 而非仅表面 PD-L1 驱动了 STING 诱导的 Tu.Mons 免疫抑制。

研究人员继续在体内测试 STING 诱导的细胞内 PD-L1 是否驱动 Tu.Mons 的促肿瘤特性。将来自野生型或 Cd274-KO 小鼠的单核细胞用 DMXAA 或载体处理后，静脉注射到野生型小鼠体内。结果显示，与载体处理的野生型单核细胞相比， DMXAA 处理的野生型单核细胞加速了肿瘤生长（图 3D - 3F ），并降低了肿瘤内 CD8+ T 细胞中 GzmB 和 IFN-γ 的表达（图 3G ），而 DMXAA 处理的 Cd274-KO 单核细胞则表现出相反的能力（图 3H - 3K ）。尽管表面 PD-L1 阻断减少了接受 DMXAA 处理的野生型单核细胞的小鼠肿瘤负荷，但与接受野生型对照的小鼠相比，未能进一步降低肿瘤负荷（图 S3K - S3M ）。这些结果进一步证实了 STING 诱导的细胞内 PD-L1 与 Tu.Mons 促肿瘤特性之间的因果关系。

研究人员还将 B16F10