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杀死身体里的“僵尸细胞”,可以抵抗衰老相关疾病吗? | 《自然》长文

自然系列  · 公众号  · 科研  · 2025-02-21 12:40

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这套流程一般运行良好,直到免疫功能随着年龄增长逐渐减弱,导致衰老细胞过度堆积,引发过度炎症反应。研究人员发现,衰老细胞的积累和与年龄相关的炎症与许多疾病有关,包括骨质疏松症、糖尿病、心脏病、肾病和阿尔茨海默病等。对于该领域的许多科学家来说,这一认识促使他们不再去了解衰老细胞在做什么,而是去研究如何消灭他们。

平衡之道

senolytics的一个关键策略是设计药物,阻止衰老细胞抵抗凋亡。通常,细胞通过产生抗凋亡蛋白来存活。用药物阻断这些蛋白可以迫使细胞死亡。


研究人员说Unity Biotechnology公司在这一领域处于前沿。在2月进行的一项研究中 [3] ,Ghosh和他的同事发现,糖尿病小鼠视网膜中的衰老细胞比健康小鼠更为丰富。研究小组预测,眼睛血管中的衰老细胞可能在糖尿病相关的视力丧失中发挥作用。


这种被称为糖尿病性黄斑水肿的病症是由高血糖引起的,会导致这些纤细的血管出现渗漏,尤其在老年群体中。这种眼部疾病是全球失明的主要原因,据估计影响2700万成年人。但标准治疗对约半数的患者帮助不大,这种治疗使用的是一种最初设计用于减缓血管生长的抗癌药物。“这是一个有待解决的问题。” Ghosh说。


研究人员设计了一种名为foselutoclax的药物,该药物可阻断关键抗凋亡蛋白BCL-xL的作用,它们在衰老细胞中大量存在。当将这种药物注射到糖尿病小鼠的眼睛中时,它会杀死为视网膜供血的血管中的衰老细胞,但不会杀死健康细胞。“我们看到了非常有选择性的清除。” Ghosh说。


这种senolytic药物使糖尿病小鼠视网膜血管的渗漏减少了约50%。此外,与对照组相比,接受治疗的小鼠在视力测试中表现更好。接下来,研究团队将目光转向了人类。在II期临床试验中,研究人员向约30名患者单次注射了foselutoclax。11个月后,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受senolytic 治疗的患者在视力表上平均可以多看到5.6个字母。


Ghosh说,仅仅过了几周,就有一名参与者给他打电话说,治疗让她的生活轻松了许多。另一名参与者的色觉迅速改善。研究团队预计将于晚些时候发表研究结果,但与此同时,Unity正在进行另一项II期试验,以比较senolytic疗法与标准疗法的优劣。


研究人员表示,Unity的试验结果很有希望。 “我认为在未来五年内,我们可能会在诊所中看到这种针对糖尿病性黄斑水肿的治疗方法,” 在妙佑医疗研究衰老的Sundeep Khosla说。


一些科学家没有从头开始去研发senolytics药物,而是测试了已有的药物。这当中包括达沙替尼 (在美国被批准作为癌症疗法) ,以及两种市售的植物化学衍生物槲皮素和非瑟酮。后两者作为保健补充剂出售,用于减轻炎症、促进大脑健康和降低患年龄相关疾病的风险。这些说法是基于啮齿类动物的研究,在这些研究中,这些药物显示出能清除衰老细胞并减轻炎症 [4]


在2019年的一项研究中 [5] ,研究人员使用达沙替尼和槲皮素在阿尔茨海默病小鼠模型中清除衰老的脑细胞。与接受安慰剂的小鼠相比,接受senolytics治疗的小鼠脑炎症减轻,记忆力改善。受这些有前景的小鼠数据鼓舞,位于维克森林大学医学院的Miranda Orr和她的同事去年对患有早期阿尔茨海默病的患者进行了这两种药物组合的首例安全性临床试验。


Orr的团队给五名患者间断服用达沙替尼和槲皮素三个月。研究人员发现,这两种药物是安全的,并且在脑脊液样本中检测到达沙替尼,这表明它可能穿过血脑屏障进入大脑。脑脊液样本中未检测到槲皮素,但Orr表示,她怀疑槲皮素进入了大脑并被迅速分解。该团队目前正在进行一项更大规模的试验,在服用安慰剂或联合用药9个月后,追踪患有和未患有阿尔茨海默病的人的认知能力。研究结果将有望于2025年公布,Orr说。


Khosla表示,很快也应该会公布迄今为止最大的达沙替尼和槲皮素人体试验的最新数据。目前,这项研究正在接受同行评审,他的团队研究了senolytics药物对健康女性骨骼的影响。

免疫杀手

谈到杀死体内细胞,免疫系统可以大显身手。 一些研究人员已经着手使用遗传改造过的免疫细胞 (称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞)







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