Piezo蛋白的故事：触觉、听觉和本体感觉背后的触感机制

返朴 · 公众号 · · 2020-04-06 08:00

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2014年，神经科学家Alex Chesler刚加入美国国家补充与整合卫生中心。受Coste的发现的启发，他当时正在进行小鼠造模，敲除其体内的Piezo2，以探究该通道在触觉中的作用。后来有一天，他收到了一封邮件，来自和他在同一幢楼内工作的Bönnemann，内容正是关于那两个缺乏本体感觉的女孩。

Chesler直奔楼上，去了Bönnemann的办公室。他气喘吁吁地说：“你不知道这是多宝贵的财富。”Chesler无法直接询问敲除了Piezo2的小鼠，感觉或没有感觉到什么——但如果对象是人，那就不一样了。

他和Bönnemann邀请这两个女孩到Bethesda接受更全面的评估。两个女孩的本体感觉缺失都可以得到代偿，睁着眼睛，她们仍能够走直线或触摸指定物体。但一旦蒙住她们的眼睛，任务就变得很困难。同样，在保持正常听觉的情况下，她们能够感受到音叉在皮肤上的振动；但如果戴上消噪耳机，她们就全然无法察觉振动了 ^[1 ^] 。

Patapoutian在小鼠中发现了相同的现象：如果控制肌肉和肌腱的神经缺乏Piezo2，这些小鼠的本体感觉就会出现缺失，动作也会不协调 ^[6 ^] 。Patapoutian团队还发现，Piezo2在异常性疼痛中的痛觉神经元中也有作用。异常性疼痛是一种特殊的痛觉类型，即使轻柔的抚摸也仿佛针刺。部分神经痛患者一直存在类似的痛觉过敏。

注射了辣椒素（辣椒中发现的辛辣分子）或神经损伤后的小鼠，一般会出现异常性疼痛，但敲除了Piezo2基因的小鼠则不会 ^[7 ^] 。Chesler和Bönnemann报道称， PIEZO2 突变患者也会有类似的痛觉变化 ^[8 ^] 。

“慢性疼痛非常折磨人。”Swetha Murthy说，他在Patapoutian手下做博士后时，领导开展了一项异常性疼痛研究，“我认为对于这些神经疾病，我们可以开始寻找靶向Piezo2的药物。”Patapoutian和Chesler都在寻找能够在疼痛部位阻断Piezo2活性，而又不干扰其在身体别处作用的化合物。肖百龙说：“Piezo通道药物背后的潜力非常巨大。”

需要感知触觉的不仅仅是神经元细胞；几乎每一个细胞都会受到某种力的作用。譬如红细胞，它们必须发生形变，才能挤过细小的毛细血管。基因突变导致Piezo1过度激活，可能引起血细胞萎缩，并引起脱水性遗传性红细胞增多症（一种罕见病）患者发生贫血。

那些皱缩的红细胞让Patapoutian 想起了镰状细胞贫血。镰状细胞基因突变在非洲裔群体中非常常见，因为它可以抵御疟疾。Patapoutian想知道的是， PIEZO1 突变是否也有类似功能。

如果有，那么在非洲裔群体中，这种突变的发生率应该相对较高。数据库检索结果显示Patapoutian是正确的：数据库中有三分之一的非洲裔人群出现了一个特定的 PIEZO1 变体 ^[9 ^] 。另一个研究团队报告说，这种 PIEZO1 突变的携带者对严重疟疾具有抵抗力 ^[11 ^] 。

根据肖百龙团队的研究，Piezo1还参与了骨骼形成和维护。如果敲除小鼠成骨细胞（造骨细胞）中的Piezo1，小鼠会更瘦更小。与对照组相比，实验组小鼠支撑体重的长骨相对轻薄乏力。

此外，被部分悬空的野生型小鼠（不必支撑自己的全部体重），其Piezo1的表达水平较低，骨量也相对较少 ^[11 ^] 。肖百龙认为这种现象很与骨质疏松症患者非常类似，特别是那些长期卧床或在国际空间站工作的宇航员。

机械力传感器

“Piezo的发现对整个领域来说是一个巨大的进步，”澳大利亚新南威尔士大学的生物学家Kate Poole说，“但大家都很清楚，我们不能满足于此。”

听觉研究人员为寻找相关通道，已努力了整整四十年。“一路上走了不少弯路，”波士顿儿童医院的神经科学家Jeffrey Holt说，“好在我们最终找到了正确的答案。”

这一关键通道蛋白被称为“TMC1”。当Holt改变TMC1中部分氨基酸时，内耳细胞将机械信号转换为电信号的能力也随之改变了 ^[12 ^] 。另一研究报告显示，提纯后的TMC1能够在人工膜泡中构建机械敏感的离子通道 ^[13 ^] 。但是，TMC1的结构仍是个谜，因为我们很难纯化出足够数量的TMC1，无法确保获得高质量的冷冻电镜图像。

与此同时，Patapatoutian的团队正在寻找其他新的通道。2018年，Patapatoutian、Murthy和斯克里普斯研究中心的结构生物学家Andrew Ward报道了他们认为最大的机械激活通道家族。他们知道一组蛋白质能够帮助植物感应渗透压——OSCA蛋白——并认为它们或许可以更普遍地感知力。在人类肾脏细胞中，当Murthy牵拉细胞膜时，OSCA的确作出了反应 ^[14 ^] 。

OSCA通道与Piezo蛋白关系密切，可感受植物细胞中的渗透压变化。图片来源：Sebastian Jojoa-Cruz/Ward实验室

研究人员还从既往的研究中，了解到OSCA蛋白与哺乳动物中的另一个蛋白家族——TMEM63蛋白关系密切。在小鼠、人类甚至果蝇中，当Murthy牵拉细胞膜时，TMEM63通道均会有所反应，因此OSCA和TMEM63蛋白构成了许多生物共同的力传感器蛋白家族。

俄勒冈健康与科学大学的生物物理学家和神经科学家Murthy说，我们迄今为止所发现的离子通道，无法完整解释细胞的机械敏感性。一定还有未知的机械感受蛋白。

Patapoutian说，那些机械传感蛋白的作用可能比我们想象的多得多，“我们所知道的不过是皮毛。”

参考文献

[1] Chesler, A. T. et al. N. Engl. J. Med. 375 , 1355–1364 (2016).

[2] Coste, B. et al. Science 330, 55–60 (2010).

[3] Ranade, S. S. et al. Nature 516, 121–125 (2014).

[4] Ge, J. et al. Nature 527, 64–69 (2015).

[5] Wang, L. et al. Nature 573, 225–229 (2019).

[6] Woo, S. H. et al. Nature Neurosci. 18, 1756–1762 (2015).

[7] Murthy, S. E. et al. Sci. Transl. Med. 10, eaat9897 (2018).

[8] Szczot, M. et al. Sci. Transl. Med. 10, eaat9892 (2018).

[9] Ma, S. et al. Cell 173, 443–455 (2018).

[10] Nguetse, C. N. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/691253 (2019).

[11] Sun, W. et al. eLife 8, e47454 (2019).

[12] Pan, B. et al. Neuron 99, 736–753 (2018).

[13] Jia, Y. et al. Neuron https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.10.017 (2019).

[14] Murthy, S. E. et al. eLife 7, e41844 (2018).

本文经授权转载自微信公众号“ Nature自然科研 ”。原文以 The quest to decipher how the body’s cells sense touch 为标题发表在2020年1月8日的《自然》新闻特写上。

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