正文
系统是否是循环的，或是单向的，也是设计的一个重要考虑点。很明显，水处于不断流动中将不易有高水平的污染，而单向水系统是典型的“死角”。
最后，也有可能是最重要的一个考虑点，就是系统的风险评估，或者说是预期的水的质量水平。毋庸置疑，不同的产品生产，对水的质量有不同的要求。非肠道用药的生产，要求不含热原的高纯水。局部用药和口服用制剂，对水的纯度要求则没有那么高，也没有对热原提出要求。但是，对局部用药和口服用制剂，还有些因素导致对水的质量要求会有不同：比如，抗酸计中的防腐剂效果会打折扣，所以抗酸计会有更加严格的微生物限度要求。质量控制部门需要评估用到此水系统的各个产品的实际情况，基于对微生物最敏感的产品来设定微生物的行动限。若非如此，也可以用其他控制方法，比如在生产对微生物最敏感的产品的生产工艺中，增加降低微生物水平的工艺步骤。
II． 系统验证
对高纯水系统验证的一个基本参考指南是PDA技术报告No.4的文件，题为“注射用水系统验证的设计理念”
该文件中提供了验证策略指导并申明：验证通常包括了使用合适的挑战。但是在水系统验证中，人为引入微生物到一个在线系统中，是不可取的。更可行的方法是在特殊的检查点，安装监控设备，通过定期的微生物学检测来确保系统能正确的运行，并持续的生产符合质量要求的水。
在审核验证报告或在验证高纯水系统时，有几个方面是需要考虑的。文件系统中需要包括一份水系统详细描述和水系统打印图纸。图纸中应该标出：系统中从进水到使用点的所有的设备；还应该标出所有的取样点及其指定位置。如果系统验证时，没有打印的图纸文件，通常是不能被接受的。试想连打印图纸都没有，系统如何被验证呢？质量控制经理或微生物分析员如何知道在哪里取样？在那些检查到的，没有最新版的打印稿图纸的工厂，往往也能发现水系统的严重问题。打印的图纸，需要每年与实际的系统进行核对，以确保其正确，以发现没有报告的变更，以及确认报告过的变更对系统的适用性。
当确认所有的设备和管道均已正确安装，并按设定要求运行后，即可开始水系统验证的第一个阶段。在这个阶段，需要确定操作参数，清洗/灭菌的程序和频率。必须在制水单元和每个纯化水使用点进行每天取样，持续2-4周时间。在使用点取样程序中，应参照实际水的取用方式来规定如何取样，比如，使用点还有软管，取样应该在软管的末端。如果标准操作规程中有规定在使用前应先冲洗管道，那么这个使用点取样的时候，也要在冲洗后取样。在2-4周的检查确认后，公司应该建立水系统的标准操作规程。
验证的第二阶段，是阐明系统按照SOP进行操作时，能持续的生产出符合指定质量的水。取样的程序和测试周期和第一阶段的相同。在这个阶段末，收集的数据应该能表明系统能持续的生产出符合指定质量的水。
验证的第三阶段被设计来证明水系统按照运行规程长期运行后依然可以生产出符合指定质量的水。在这个阶段的验证中，可以确认任何可能影响系统运行和最终水质好坏的原水质量波动。取样方法和频率按照常规运行规程执行。对于注射用水系统，应该每天至少取样测试一个使用点，且保证所有使用点要每周至少取样测试一次。当公司积累了一整年的有价值的数据后，水系统的验证方能结束。
虽然以上验证计划不是水系统验证的唯一方法，但是它涵盖了水系统验证的必须要素。首先，必须有数据支持SOP。其次，必须有数据证明，SOP的有效性以及系统能持续的生产出符合指定质量的水。最后，必须有数据证明原水的季节性波动不会对系统的运行，和水的质量产生负面的影响。
验证的最后一步，就是对数据的汇总编辑，并在最终的报告中下结论。最终的验证报告中，必须由负责水系统运行和质量保证的合适的人签字批准。
会发生的典型问题是系统的运行规程不能有效的避免系统被排水后残留在管道中的非无菌空气污染。在图-1系统中，当清洗机或软管在冲洗运行操作结束后，排空，潜在的问题就产生了。远离回路的阀门可能也在排空水后被关闭，等到第2天或下次系统启动的时候，靠近回路系统的阀门先打开的话，排空后留在管道内的非无菌气体就会污染整个系统，解决该问题的方法就是在操作程序中规定打开靠近回路系统的阀门之前，必须先打开远离回路的阀门，这样在使用前就能冲洗管道。
高纯水系统验证的另一个主要考虑的问题，就是可接受标准。在一段时间内得到一致的检测结果，是系统验证首要的因素。
III. 微生物限度
注射用水系统：
对注射用水的微生物检测结果的要求，是期望能够无菌的。但是经常会在非无菌区域取样，所以实际上不可能是真是的无菌，偶尔会由于取样时的污染导致发现低水平的菌落数。药政当局的政策接受低于10 CFU/100ML这样的行动限，对于注射用水而言，无所谓合格或是不合格的限度，在这里只有一个行动限的控制。当超出行动限时，公司应该调查问题的产生原因，采取措施纠正问题，并评估用此水生产的产品的微生物污染问题，记录调查结果。
对于取样量，注射用水取样量在100~300mL为宜。取样量低于100ml则不被接受。
对注射用水来说，真正关心的问题是内毒素。因为有时候WFI的内毒素LAL合格，但是微生物还是超出了行动限。同事监控WFI系统的内毒素水平和微生物限度很重要。
纯化水系统：
对纯化水系统来说，微生物的限度规格就不那么明确了。USP X XII规格中，规定了符合联邦环境保护局法规的饮用水要求，被认为是最低的标准。有些机构曾试图对纯化水建立有意义的微生物限度。CFTA(化妆品香水协会)建议的规格标准是1ml中不超过500个微生物。USP XXII有一个指南是1ml中不超过100个微生物。尽管大家都对微生物规格做了讨论，还没有建立一个标准（除了EPA标准）（EPA即Environmental Protection Agency）。药政当局的策略是，行动限超过100CFU/ml的纯化水系统，都是不可接受的。
建立行动限的目的，是确保水系统运行在监控下。任何行动限的建立，是基于整个纯化水系统和制剂的后续工艺以及它的最终用途。比如，制剂的生产有冷工艺的，所用到的纯化水应该不含有害微生物。我们定义“有害微生物”如下：如果使用了该制剂产品会导致感染的任何微生物或可以在制剂产品中生产繁殖的任何微生物。正如在“制药行业微生物质量控制实验室检查指南”中指出的，特殊污染微生物种类，通常比微生物个数更重要。
