正文
8
盎司）
40%
（
80
度）的乙醇饮料和
12mg
的
palladone
胶囊后，与用水服用相比，会导致氢吗啡酮的平均血药浓度提高
6
倍。这么高的浓度可能是致命的（
6
）。因此，
Palladone
从美国市场撤市了。这一事件随后催生了新的指南，要求企业在进行制剂处方开发过程中必须要考虑
ADD
。
欧盟（
7-9
），美国（
1
，
10
）和其他国家（
11
）的监管机构已经提出了关于
ADD
的指南，然而
ICH
却还没有提出。迄今为止，还没有一个监管机构将所有
ADD
相关要求汇总在同一份文件中。
欧盟
根据指南（
8
）和
EMA
质量工作组（
QWP
）（
9
）
Q&A
部分要求，应进行乙醇存在下的体外试验。申请人需要评估所有类型调释制剂处方中
API
非预期释放的风险，如果出现了
ADD
或可能出现
ADD
，产品应该重新设计处方。图
1
提供了决策图。
图
1.
基于
EMA
指南（
8
，
9
）的乙醇诱导剂量倾泻（
ADD
）风险评估
2011
年，一份
EMA
评估报告（
12
）要求上市许可持有人（
MAH
）提供他们阿片类产品对乙醇敏感性的数据。共有
8
个申请人提交了
14
个产品的数据。然而，每个申请人采用了不同浓度的乙醇进行评价。在这种情况下，不但方法不够有效，而且使审评人员很难进行判断和数据比较。最近
EMA
公布的
Q&A
（
9
）中提供了所需浓度乙醇的具体指南。
美国。
2011
年，
FDA
仿制药办公室（
OGD
）对仿制药提供了一个简单的流程（
13
，
14
）来应对
ADD
，见图
2
。
图
2
.
FDA
乙醇诱导的剂量倾泻（
ADD
）应对流程
-
关键仿制药处方（
13
）
2014
年以来，有一份工业指南（
15
）规定，会把不充分的溶出数据作为理由来拒收
ANDA
申请。此外，
FDA
对于一些
API
提供了详细的生物等效性溶出建议（
16
），如非阿片类药物琥珀酸美托洛尔（
17
