靶向先天免疫的疾病治疗

癌图腾 · 公众号 · 医学 · 2025-06-09 11:30

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）。活化的TRAF6随后触发核因子κB（ NF-κB ）和丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK ）途径，从而诱导促炎细胞因子，如IL-12和TNF-α。TLR7和TLR9可以激活TRAF3磷酸化干扰素调节因子7（ IRF7 ），从而产生IFN-α。此外，TLR3和TLR4已被证明通过其TRIF衔接蛋白募集TRAF3来诱导IFN-β的产生，从而激活IRF3。I型IFN应答可诱导强Th1细胞/细胞毒性T细胞（ CTL ）应答，该应答对鉴定和清除感染或癌细胞很重要。

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二、炎性小体

2002年，科学家发现“炎性小体”——一种由PRR（如NLRP3、NLRC4）组装的多蛋白复合物。炎性小体主要的PRR家族之一是核苷酸结合结构域（NBD），含LRR（NLR）蛋白家族。这些有两种类型：一种在N末端含有pyrin结构域（PYD），称为NLRP，另一种在N末端含有CARD结构域（CYD），也称为NLRC。炎症小体的激活导致前天冬氨酸蛋白酶-1被蛋白水解切割成其催化活化的形式，caspase-1将IL-1β和IL-18的前体加工成其活性形式，这些形式通过细胞中由gasdermin D.形成的孔释放。gasdermin D孔的形成也会导致一种特殊形式的细胞死亡，称为细胞焦亡。炎性小体在感染、痛风、阿尔茨海默病中起核心作用。其活性受多种分子（如A20、SOCS蛋白）严格调控，防止过度炎症损伤宿主。

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三、核酸传感器

先天免疫不仅能识别细菌，还可通过核酸传感器抵御病毒。2013年发现的cGAS蛋白可识别胞质DNA（如病毒基因组），激活STING蛋白并诱导干扰素分泌，对抗病毒感染。cGAS是一种细胞内DNA传感器，cGAS在生理条件下以自抑制状态存在于细胞质中。一旦cGAS结合DNA，它就会经历构象变化，导致细胞储存的ATP和GTP产生cGAMP，cGAMP然后作为第二信使结合并激活STING。STING激活激酶TBK1，TBK1磷酸化转录因子IRF3，导致其易位到细胞核并随后激活1型IFN。STING还可以激活NF-κB，导致促炎细胞因子的产生。