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蒋玉辉组NCB揭示延胡索酸水合酶调节基因转录、影响肿瘤发生新机制丨BioArt特别推荐

BioArt  · 公众号  · 生物  · 2017-06-19 23:39

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蒋玉辉研究员在美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center) 做博士后期间曾发现 FH 能通过其代谢产物fumarate 拮抗α-KG依赖的去甲基化酶从而影响组蛋白甲基化水平,进而促进DNA损伤修复( 下图 【6】。而众所周知,组蛋白甲基化修饰在调控细胞内基因转录过程中发挥着关键的作用。那么FH是否能通过fumarate影响组蛋白甲基化水平从而调控基因转录过程,目前还缺乏相关的研究和报导。


此外,一些研究也表明代谢酶除了能够发挥其经典的代谢相关的功能以外,在外界刺激细胞的情况下还具备其它非代谢相关功能【7,8】。


在这项研究中,蒋玉辉课题组研究人员首先发现,在正常胰腺导管上皮细胞中,葡萄糖缺失促进FH和转录因子ATF2 的结合(ATF2由质谱鉴定)( 下图 )。

随后进一步的研究表明,在葡萄糖缺失时(葡萄糖的缺失或者能量短缺的情况下能够激活AMPK的酶活),FH第75位的丝氨酸残基上发生AMPK介导的磷酸化修饰,磷酸化的FH作为ATF2的相互作用蛋白被招募到ATF2下游基因启动子区域,而FH 在启动子区域局部代谢产生的延胡索酸能抑制赖氨酸去甲基化酶KDM2A对组蛋白的去甲基化,进而促进导致细胞周期阻滞的基因表达。


另外,研究人员还发现FH第75位的丝氨酸也能够被O-GlcNAc 糖基化,该糖基化修饰能够阻滞FH与ATF2的相互作用及下游信号通路。在高水平表达OGT的胰腺癌细胞中,葡萄糖缺失时仍能维持较高水平的FH糖基化进而抑制FH-ATF2信号通路导致的细胞周期阻滞,维持肿瘤细胞生长( 下图 )。


工作模型


比较有意义的是,在胰腺癌病人的样本中也发现FH-Ser75磷酸化和OGT的蛋白水平以及病人的差预后成负相关。 总的来说,这项研究揭示了FH调节基因转录的新机制,同时很好的阐明了在葡萄糖缺失的条件下,肿瘤细胞如何通过OGT对FH 的糖基化修饰维持肿瘤生长。







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