主要观点总结
本文介绍了我国实施抗体偶联药物分段生产的风险分析及监管对策。基于ADC产品的生产工艺特点及要求，重点研究其分段生产可能存在的风险，并借鉴国外ADC产品分段生产监管经验，提出我国实施ADC产品分段生产的监管对策思考。
关键观点总结
关键观点1: 一、抗体偶联药物分段生产的风险分析
抗体偶联药物的生产工艺复杂，涉及多个生产环节，如裸抗生产、小分子药物生产、ADC原液生产和ADC制剂生产等。分段生产增加了对生产全过程和产品质量控制的难度，存在持有人对产品生产全过程质量控制的相关风险、与受托生产企业之间以及多个受托生产企业之间权利、义务与责任划分不清的风险、持有人和受托生产企业所在地药品监管部门跨区域协作面临的风险、多场地信息有效传递的沟通风险、不同主体之间物料、中间产品、半成品的储存、转运、交接质量风险和责任风险等。
关键观点2: 二、国外抗体偶联药物分段生产及监管情况
国际上，ADC产品是生物制品分段生产实践中的一大类产品。国外已经实施生物制品原液主文件制度，持有人或生产企业承担产品质量安全责任，各生产场地可单独获得药品生产质量管理规范认证。这些经验为我国实施抗体偶联药物分段生产提供了借鉴。
关键观点3: 三、我国实施抗体偶联药物分段生产的监管对策思考
我国正在开展抗体偶联药物分段生产试点工作，探索ADC产品分段生产风险管控、监督管理等方式。建议制定ADC产品分段生产工作指引，建立关键物料主文件制度，建立跨省监管协调机制及信息共享机制。
正文
随着生物技术的不断进步和创新，生物制品行业迎来了新的发展机遇，特别是以抗体偶联类生物制品为代表的生物大分子药物正在市场中迅速崛起。笔者基于对苏州工业园区生物医药企业的调研发现，企业在抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）的研发生产过程中面临实际困难，对生物制品分段生产有着确切需求。
2024 年10 月， 国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）印发《生物制品分段生产试点工作方案》（以下简称《工作方案》），正式开启我国生物制品分段生产试点工作。《工作方案》对试点品种提出明确要求，原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品， 包括抗体偶联类生物制品在内的多种生物制品
[1]
。笔者对苏州工业园区生物医药企业的调研结果显示，目前分段生产需求最为迫切的品种为ADC 产品。
ADC 产品的结构组成可以分为靶向特异性抗原的抗体或抗体片段（即裸抗）和有效载荷［如小分子细胞毒药物（以下简称小分子药物）］，通过连接子偶联而成，兼具小分子药物的强大杀伤作用和抗体药物的靶向作用
[2]
。ADC 产品的生产工艺较为复杂，通常涉及裸抗生产、小分子药物生产、ADC 原液生产和ADC 制剂生产等多个生产环节
[3]
。其中，裸抗与常规抗体药物生产工艺类似，但部分基因工程改造过的用于定点偶联的裸抗，包括在特定位点引入半胱氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸、短肽标签和多糖等，生产工艺可能因引入的特异性官能团的特点而有所不同。小分子药物涉及连接子和有效载荷，目前常见的生产工艺是先将连接子和有效载荷进行偶联，再与裸抗偶联。因为连接子和有效载荷都是小分子，都需要有机溶剂进行溶解，两者先进行偶联可使工艺更为可控。小分子药物的合成工艺应参照化学原料药的相关要求开展。ADC 原液的生产工艺通常包括抗体修饰（如适用）、偶联反应和ADC 纯化等步骤。对于偶联反应，需要特别关注有机溶剂的选择，小分子药物的投料比例、pH、温度、裸抗浓度等参数，控制聚体和非特异性偶联物的产生。在ADC 制剂生产环节，由于ADC 产品在溶液储存条件下容易发生降解、聚集等，应开展充分的研究选择合适的剂型，目前一般选择冻干制剂
[3-4]
。
ADC 产品是大分子药物和小分子药物结合的创新型抗体药物，其小分子药物（包括半合成来源）的生产参照化学原料药的要求开展，裸抗、ADC 原液和ADC 制剂均按照生物制品的要求制备。需要注意的是，ADC 产品的研发和生产企业通常是生物制品企业，其质量管理体系和生产设施设备要求与化学原料药区别较大，通常不具备化学原料药的生产能力。
ADC 产品中的小分子药物通常为高活性、高毒性化学物质（以下简称高活高毒物质），其生产车间应独立设置，必要时，其生产车间、设施设备的设计和选型应考虑防爆需求。我国生物医药创新活跃地区如苏州、上海、北京、广州、深圳等，因环保要求较高，新建高活高毒物质的原料药生产车间存在困难，相关企业通常需要外购小分子药物，或者对小分子药物进行委托生产。
1.2.3 ADC 原液生产车间有高活高毒物质生产要求
ADC 原液制备过程中存在小分子药物暴露的风险，小分子药物与裸抗偶联生成ADC 原液后，毒性降低。根据现有法律法规和指南要求，生产高活高毒物质应当使用专用生产区域，除非制定并应用经验证的灭活和（或）清洁程序
[5]
。这类生产车间要求有别于一般的抗体药物生产车间，其设施设备布局和清洁管理、房间压差和温湿度、房间排风换气次数、人流和物流走向、工艺操作流程等均应确保可以避免污染和交叉污染。同时，需要根据物质毒性严重程度进行风险评估，确定药物的职业暴露等级（涉及毒性物质应按照职业暴露高风险等级管理），并根据职业暴露等级制定针对性的防护措施，确保人员、环境和产品的安全
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。此外，对于涉及毒性物质的废气、废液、固体废弃物（ 三废） 处理， 企业应当建立有效灭活措施，避免对环境造成污染。因此，相关企业需要新建或改建生产车间用于ADC 原液生产，或将相关环节进行委托生产。
作为有别于整段委托生产的一种委托生产行为，分段生产同时面临一般委托生产的常见风险，以及分段生产的特有风险。
我国对药品管理实行药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度，持有人承担药品全生命周期的质量安全主体责任。持有人的质量管理水平、质量管理体系成熟度、诚信度和责任赔偿能力，对于生物制品分段生产质量风险把控至关重要。生物制品具有一定的复杂性、多样性以及不稳定性，其质量控制受到诸多因素的影响。为了保障生物制品的产品质量，持有人需要对生产全过程实施严格的监控与管理，确保各个环节的顺利协作和质量控制。国内传统的生物制品生产方式是从原材料到制剂的完整连续过程，全过程由一家生产企业完成，该企业可以监控生产全过程，保证生物制品的质量与安全。分段生产则将上述传统的生产过程分割为两个或两个以上部分，这在一定程度上增加了持有人对生产全过程和产品质量控制的难度。此外，若将ADC 产品中的小分子药物进行委托生产并作为分段生产的一段，由于小分子药物和生物制品的生产工艺、设施设备、质量管理区别较大，持有人关键岗位人员可能不具备小分子药物方面的专业知识背景和实践经验，持有人对于小分子药物受托生产企业的管理风险较大。
2.2 持有人与受托生产企业之间以及多个受托生产企业之间权利、义务与责任划分不清的风险
在委托生产中，持有人和受托生产企业各自承担着不同的质量责任。实施委托生产并不意味着持有人能将全部质量责任转移给受托生产企业；持有人承担主体责任也并不意味着受托生产企业不需要对产品质量负责。因此，持有人与受托生产企业需要签订委托生产质量协议，将各方权利、义务与责任划分清楚。委托生产质量协议不仅需要关注最终产品的质量，还需要强调整个委托生产过程应符合法律法规、技术规范和核准事项等有关质量的规定、规程和标准[7]。由于生物制品分段生产涉及两个或两个以上生产企业，各企业之间的权利、义务与责任明晰难度较整段委托生产大。若持有人和受托生产企业之间的权利、义务与责任划分不明确，就可能导致在实际操作中出现问题时，各方相互推诿，影响产品质量和监管效果。
2.3 持有人和受托生产企业所在地药品监管部门跨区域协作面临的风险
与整段委托生产相比，生物制品分段生产涉及的受托生产企业数量可能更多，且涉及跨省监管的可能性更大，监管部门进行监管时需要协调的部门或机构可能更多，监管协调难度增加。同时，这种监管协调还包括统一监管检查尺度、建立信息共享与沟通机制等。另外，生物制品分段生产出现质量问题时的监管措施更为复杂。在分段生产模式下，当其中一段的生产企业出现生产质量问题时，其下游企业可能会面临衍生的生产质量问题，进而造成持有人及相关生产企业所在地药品监管部门均需要进行相应的调查及调查信息共享，增加了监管工作的复杂程度。
生物制品分段生产涉及多个生产场地，需要持有人在多个场地间进行有效沟通，确保变更传递、变更评估的有效性。然而，各生产场地的质量管理体系通常存在差异，即便是同一集团下的不同生产企业，也可能存在个性化情况。因此，生产过程涉及企业数量越多，多场地管理的风险就越大，场地间信息有效传递的沟通风险也越大。同时，生物制品生产过程中使用的各种材料来源复杂，持有人与上下游企业应保证有效的沟通，充分掌握物料信息、生产变更信息和偏差信息等关键生产信息，保障药品质量的一致性。特别是在分段环节较多的情况下，承担不同环节生产任务的几家企业之间可能没有直接沟通交流，这就需要持有人在中间发挥重要的沟通交流桥梁作用，这种间接的沟通交流使得信息传递有效性降低的风险进一步增加。
