培养皿里的“迷你大脑”！Mol Psychiatry | 新型类器官解锁散发性阿尔茨海默病病理密码，...

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二、关键发现：sAD脑提取物诱导多重病理特征

研究团队利用sAD患者尸检脑组织制备的提取物（含Aβ和tau病理种子）处理类器官，发现短短4周内即可诱导出AD的核心病理：

1. 淀粉样蛋白（Aβ）病理：

处理2周时，神经元内出现6E10 ⁺ 点状Aβ聚集；4周时，细胞外形成Thioflavin-S阳性的斑块样结构，且与Aβ42抗体共定位，证实为Aβ42相关沉积。

图 2 散发性AD患者来源的脑提取物诱导类器官中的淀粉样蛋白病理

2. tau蛋白病理：

磷酸化tau抗体（AT8）显示，处理2周时神经元内出现点状磷酸化tau聚集，4周时形成Gallyas银染阳性的神经原纤维缠结样结构，且与pThr217抗体共定位，提示多位点磷酸化病理。

图 3 散发性AD患者来源的脑提取物诱导类器官中的tau蛋白病理

3. 神经炎症与突触损伤：

促炎因子IL-6和CCL2 mRNA水平显著升高，小胶质细胞吞噬Aβ的能力增强（IBA1 ⁺ /6E10 ⁺ 共定位），但过度的突触修剪导致突触后标记物Homer1 puncta减少，神经元死亡（活化Caspase3 ⁺ 细胞增多）。

4. 神经功能缺陷：

微电极阵列（MEA）检测显示，处理组神经网络活动显著减弱，表现为放电频率、爆发次数减少，提示突触丢失导致的功能性损伤。

蛋白质组学分析进一步揭示，模型中差异表达的蛋白富集于AD相关通路，如突触囊泡循环、神经退行性通路等，且与人类AD脑组织蛋白特征高度重叠，验证了模型的临床相关性。

三、药物验证：靶向Aβ疗法的疗效与安全性评估

基于类器官成功复现AD病理，研究团队对FDA批准的抗Aβ抗体药物Lecanemab进行了评估：

疗效验证： 处理4周的类器官经Lecanemab治疗2周后，6E10和4G8阳性的Aβ负荷显著降低，且小胶质细胞对Aβ的吞噬作用增强（IBA1 ⁺ 细胞内Aβ信号增加），提示药物通过促进吞噬清除Aβ。

安全性评估： 利用携带APOE ε4等位基因的类器官（模拟高风险人群），发现Lecanemab治疗后血管炎症相关基因VCAM-1表达升高，血管内皮连接蛋白VE-Cadherin表达下降，提示潜在的血管损伤风险，与临床观察到的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）一致。

图 4 抗Aβ抗体Lecanemab减轻AD神经免疫类器官中的淀粉样蛋白负荷

四、未来展望：开启AD精准医学新征程

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