正文
2015
年版
[11]
，但仅收录性状和鉴别项等，并未建立含量测定项。曲剂发酵过程复杂且难以控制，发酵机理不明确，应加强对曲剂的研究，进一步完善质量标准，从而提高曲剂在临床应用的安全性与有效性。本文通过系统综述曲剂的制备工艺、发酵过程中成分与功能的变化、发酵过程中微生物
–
酶
–
化学成分的变化规律，以期探究其发酵机制，为曲剂的发展与应用奠定基础。
1
曲剂的制备工艺
曲类中药不同于常见中药，具有独特的制备工艺。通常要经过微生物发酵处理，即净制或处理后的药物，保持在一定的温度和湿度条件下，借助微生物和酶的催化分解作用，使药物发泡，产生黄白色霉衣
[12-14]
，也称曲法
[15]
。但目前曲剂制备工艺落后，各地区的处方组成以及各药材配比不尽相同，造成市面上曲剂的颜色、形状、大小不统一，这也是市售价格不一致的原因之一。传统制备工艺主要以固态发酵为主，具有底物价格低廉、无菌控制要求低，但耗时费力、生长缓慢等特点
[16-17]
。曲剂发酵影响因素较多，其在不同温度、湿度、原料配比、发酵时间等条件下的发酵程度不尽相同。发酵终点的不一致性也是影响曲剂质量的重要因素之一，有研究报道神曲的最佳发酵周期为
4 d
左右
[18]
，也有研究报道为
7 d
左右
[19]
，对于其最佳发酵时间的判断标准尚未统一，需开展进一步研究。
传统发酵工艺中影响发酵质量的因素颇多，且自然发酵杂菌多，甚至会产生黄曲霉毒素，严重影响药物的安全性与有效性。针对传统工艺中存在的问题，有学者对发酵工艺进行革新，如液态发酵和纯菌种发酵可提高发酵的稳定性，安全高效，在曲剂制备过程中具有广阔前景。液态发酵具有易于控制、发酵充分、菌群繁殖快等优点，更适应市场大规模的需求，但也有能量消耗大的缺点
[16-17]
。在优化红曲液态发酵条件下，代谢产物洛伐他丁的产量可达
615.3mg/L
，为大规模生产提供保障
[20]
。现代纯菌种发酵严格控制筛选菌种、接种量、发酵
pH
值、发酵初期含水量等多方面条件，使发酵在可控范围内顺利进行。高慧等
[21]
将神曲的传统杂菌发酵改为现代纯种发酵，以其中一种毛霉属的霉菌作为发酵菌种，所得到的神曲最接近传统发酵样品，并能缩短发酵周期，解决杂菌污染，确保新工艺生产的神曲质量和用药安全。
2
中药发酵过程中物质与功能变化的研究
曲剂是中药材经微生物发酵而制成的一类常见的传统制剂，利用微生物对中药材原有的化学成分进行改造、加工和结构修饰，改变药物原有的性能，增强疗效，获得活性更好的成分
[22]
。中药材经发酵后可缓和药性、增强或改变药效、降低毒性，进一步提高曲剂临床应用的安全性与有效性
[23]
，如图
1
所示。
2.1
缓和药性
部分中药材生品药性过强，经发酵后可缓和其药性。胆南星为生天南星细粉与牛、羊或猪胆汁混合后经发酵加工而成
[11]
。胆汁性苦、味寒，生天南星辛温燥烈，其经苦寒的胆汁发酵炮制后可缓解其燥烈之性，即以寒制热。发酵后药性由温转凉，味由辛转苦，功能也由温化寒痰转为清化热痰
[24]
。生天南星具有的燥性导致小鼠的饮水量、耗氧量、肝脏组织总蛋白含量增加；而胆南星药性转凉后，可使上述指标降低，证明经胆汁发酵后其药性缓和
[25]
。
胆汁具有清热解毒、润燥通便、止咳平喘的功效，与胆南星功效相符合
[26]
。胆汁酸是胆汁的主要成分，目前胆南星研究主要集中于胆汁酸类成分的分析。生天南星经猪、牛、羊胆汁发酵后，胆汁酸含量均增加，且经猪、牛胆汁发酵所含胆汁酸的含量更高，治疗效果更显著
[27-28]
。当胆汁占原料比大于
1
∶
1
时，胆汁酸含量差异明显
[29]
，因此胆汁酸含量可为胆南星质量标准的制定提供可靠依据。
2.2
增强或改变药效
