正文
多个小鼠模型试验表明，FGF21可以显著逆转肝脏脂肪变性，同时改善肝脏和外周胰岛素的敏感性，减轻体重和总体能量消耗的增加。
（3）临床试验
在双盲、安慰剂对照的II期临床试验中，招募BMI升高> 30的经活检证实的NASH患者，通过MRI来测定肝脏脂肪分数的变化，并评估BMS-986036的安全性。
6.1.3 Elafibranor
目前正处于IIb期临床试验（NCT02704403）
（1）作用机制
Elafibranor（GFT505，Genfit，Lille，France）是一种过氧化物酶体增殖物激活的α/δ（PPARα/δ）受体激动剂。PPARα/δ通过多种机制改善NASH的核受体，包括脂肪酸氧化的增加，脂质谱的改善、胰岛素敏感性的增加，以及抗炎和抗纤维化。
（2）动物试验
在NASH的小鼠模型中，GFT505显著降低血清ALT水平，降低肝脂质累积，抑制炎症因子（IL-1β，TNF-α和F4 / 80）和促纤维化（TGF-β，金属蛋白酶2的组织抑制剂，胶原 I型，α1型和I型胶原，α2）基因的表达。
（3）临床试验
在GFT505的II期临床试验中，由于随机分配的有早期NASH（NAS评分=3）的安慰剂患者的NASH辨识率出乎意料，使得初步设计的研究未能达到脂肪肝逆转并且纤维化不会恶化的主要终点。然而，在纠正纤维化的基线严重程度后，GFT505 120mg/天组达到终点。这些结果表明GFT505对于患有更晚期疾病的患者具有临床益处。GFT505还表现出对代谢指标的有益效果，包括降低血浆甘油三酯，增加HDL和改善胰岛素敏感性。GFT505同时具有良好的安全性，证明没有PPARYY活性引起水潴留或心脏功能不全。
III期临床试验已经开始，评估与安慰剂相比，Elafibranor在组织学改善、NASH和纤维化患者的全因死亡率与肝脏相关结果。
6.1.4 利拉鲁肽
目前正处于II期临床试验
（1）作用机制
利拉鲁肽（Novo Nordisk，Bagsværd，Denmark）是广泛用于治疗2型糖尿病以改善血糖控制的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。GLP-1通过各种途径改善血糖控制，包括增加胰岛素释放和降低胰高血糖素分泌。在几项研究中，GLP-1也直接改善肝脂肪变性。
（2）动物试验
在小鼠模型中， Lep（ob）/ Lep（ob）小鼠使用GLP-1激动剂后，显著降低体重（8.3％）、肝脏重量（14.2％）、血浆ALT和甘油三酯。
（3）临床试验
LEAN试验是随机、双盲、安慰剂对照的II期多中心临床试验，研究利拉鲁肽1.8mg对肝脏组织学48周的治疗效果。后续肝脏活检显示，23例利拉鲁肽（39％）中有9例通过NAS表现出改善NASH并且不增加纤维化，而在22例（9％）安慰剂患者中只发现了2例。与安慰剂相比，也显示出体重减轻平均5kg和血红蛋白A1c下降0.45％的疗效，尽管这些结果略低于统计学意义。
6.1.5 Oltipraz
目前正处于III期临床试验
（1）作用机制
Oltipraz是一种合成二硫代硫酮，抑制肝脏X受体α（LXR-α）和肝细胞LXR-α依赖性脂肪的生成。
（2）动物试验
在大鼠模型中，发现给予大鼠Oltipraz后，通过对肝纤维化面积减少和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的免疫组织化学表达的测定，组织学方面表现出显著的改善。
（3）临床试验
在多中心、随机对照的II期临床试验中，给予Oltipraz 30mg（n=22）或60mg（n=24），每天两次，共24周。通过MRS测定，发现肝脏脂肪含量存在剂量依赖性绝对变化：安慰剂组为-3.21±11.09％，低剂量组为-7.65±6.98％，高剂量组为-13.91±10.65％。与安慰剂组相比， Oltipraz 60m组的BMI和NAS显著降低。然而，胰岛素抵抗，肝酶和炎性细胞因子的组间变化是有可比较性的。
6.1.6 西他列汀（Sitagliptin）
目前正处于II期临床试验
西他列汀（Merck＆Co.，Inc.，Kenilworth，New Jersey）是分解胰岛素GLP-1和GIP的二肽基肽酶（DDP4）抑制剂。像GLP-1激动剂一样，DDP4抑制剂通常用于治疗2型糖尿病患者。
临床试验
然而，西他列汀在NASH患者中的治疗价值最近正在研究。在开放、单臂、观察性试点的临床研究中，15名患有NASH的糖尿病患者服用西他列汀，每日1次，持续1年，监测与NASH相关的肝组织学，BMI和实验室检验结果的变化。本研究发现肝细胞气球样变化（p=0.014）和NASH评分（p=0.04）显著减少，而脂肪变性评分显著性降低（p=0.054）。此外，还观察到血清AST和ALT水平和BMI的显著降低。
然而，最近一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，与安慰剂组相比，西他列汀不能有效改善NAFLD患者的肝脏脂肪和肝纤维化。
6.2 与免疫调节剂相关的目标
6.2.1 JKB-121
目前正处于I/II期临床试验
（1）作用机制
目前正在研发中的JKB-121（Jenken Biosciences, Research Triangle Park, North Carolina)）是用于NASH治疗的TLR4拮抗剂。
TLR是通过识别病原体相关分子模式（PAMP）而在先天免疫系统激活中起重要作用的一组受体。从死亡细胞释放的内源成分可以激活启动炎性NF-κB级联的TLR，并产生TNF-α和IL-6。TLR似乎在许多肝脏疾病的病理生理学中起着至关重要的作用，这可能用于解释TLR在许多类型的细胞，包括肝细胞，Kupffer细胞，窦状内皮细胞和肝星状细胞上的广泛表达。与健康对照组相比，NASH患者血清的TLR4水平升高和纤维化恶化增加。
（2）动物试验
初步研究的数据显示，在小鼠模型中，在敲除LR4和TLR4共受体骨髓分化因子（MD-2）的小鼠中，NASH具有减弱的特征。虽然蛋氨酸胆碱缺乏的饮食与基因型对照中血清ALT水平升高相关，但在TLR4 KO小鼠中的这种作用减弱。此外，包含血清TNF-α和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH氧化酶）复合物mRNA表达的炎症标志物在TLR4 KO小鼠中显著降低。
（3）临床试验
II期双盲、随机对照的临床试验， NASH活检患者通过MRI和MRS测定基线ALT和肝脏百分比脂肪含量来评估JKB-121的安全性和变化。
6.2.2索立霉素（Solithromycin）
目前正处于II期临床试验（NCT02510599）
（1）作用机制
索立霉素（Cempra Pharmaceuticals，Chapel Hill，North Carolina）是一种酮内酯抗生素，不仅具有抗菌作用，还具有抗炎和免疫调节作用。
（2）动物试验
在一项研究中，索立霉素对香烟烟雾诱导气道炎症的小鼠单核细胞中的生成的TNF-α/CXCL8和MMP9活性具有抑制作用。在使用索立霉素治疗的慢性阻塞性肺疾病患者中也证实了单核细胞中TNF-α和MMP9活性的降低。在NASH小鼠模型中，使用索立霉素每天一次，持续4周，显著降低肝细胞气球性变化和NASH评分。平均NASH活性评分（NAS）结果为3.0±0.9（n=8）vs.5.4±0.5（n=8，p<0.0001）。
