正文
Daratumumab（达雷妥尤单抗）是全球首个上市的CD38单抗，最初由Genmab开发，2012年强生通过签署11亿美元的协议从Genmab获得其全球独家权利。2015年11月，Daratumumab单药用于既往已接受至少3种疗法的MM患者，是第一个被FDA批准用于MM的单抗药物，从申请到获批仅用了5个月。此后Daratumumab逐渐扩展至一线。在全球的销售额也实现高速增长，2024年全球销售116.7亿美金，仍保持20+%的增速（来源：强生官网、FDA官网）。赛诺菲的Isatuximab是第二款上市的CD38单抗，在中美均获批治疗MM。Felzartamab最初由MorphoSys AG开发， HI-Bio（2024年6月被渤健收购）引进其除中国以外的所有国家和地区的开发和商业化权益，天境生物引进其大中华区的独家开发和商业化权益，已于今年1月在国内递交MM的上市申请（来源：医药魔方）。武田的Mezagitamab、尚健生物的SG-301均已开展III期临床，康诺亚的CM313已开展5项II期临床。从全球CD38布局的适应症看，MM等血液瘤仍然为主要适应症，但移植物排斥、IgA肾病、ITP、SLE等也成为重点布局的领域，天境生物、武田、康诺亚等均已启动相关II/III期临床（来源：clinicaltrial）。
（四）主要CD38单抗体外活性比较
通过比较不同CD38单抗的体外活性特征，可以从理论上理解不同CA38单抗在不同适应症的治疗潜力、耐药性、协同用药潜力。
（1）从CD38抗原结合表位看，CM313、Felzartamab与Daratumumab存在部分重叠，Isatuximab与Daratumumab无竞争，Mezagitamab与Daratumumab、Isatuximab均不重叠；
（2）从靶点结合亲和力看，亲和力都较高；从对CD38 环化酶的抑制活性看，Isatuximab是唯一明确通过变构作用抑制CD38酶活性的抗CD38单抗，其他CD38单抗都是部分抑制；
（3）在免疫效应机制方面，Daratumumab有广泛验证的强效CDC、ADCP活性很强，其通过HexaBody®技术形成六聚体，促进补体C1q结合并激活补体级联反应；Isatuximab的ADCC活性最强，略优于Daratumumab，可能与结合表位诱导NK细胞CD16交联增强活性相关，但其CDC活性与CD38的高密度相关，且易受补体抑制蛋白的影响；CM313的ADCC效应略低于Dara，ADCP、CDC活性与Dara相当；Mezagitamab能选择性耗竭浆细胞，可能有较强的ADCC、CDC效应；Felzartamab能选择性耗竭浆细胞，ADCP可能为主要机制。
（4）在诱导凋亡方面，Dara和CM313都依赖交联剂，后者的诱导凋亡效率更高，Isatuximab通过活性氧（ROS）和溶酶体途径直接诱导凋亡，无需Fc交联剂。
二、CD38单抗已在血液学领域广泛应用
（一）MM
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，主要特征为骨髓中浆细胞聚集，可导致骨质破坏和骨髓衰竭，在老年患者中更为常见。根据美国癌症协会估计，2023年美国估计有35,730例新发MM患者，有12,590例患者死亡。中国发病率早于欧美，且就诊时晚期患者比例较高，如 DS 分期为 Ⅲ 期的比例为 85.5%，明显高于西方国家的 40%-50%（来源：NCCN指南）。
在NCCN多发性骨髓瘤指南中，达雷妥已经被纳入一线（无论是否适合移植）、二线优先推荐。对于适合移植的患者，首选DVrd 方案（达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松），再用来那度胺维持治疗；对于不适合移植的MM患者，首选DRd方案。针对经1-3线治疗复发难治的患者：若抗CD38难治，优先推荐卡非佐米/硼替佐米+来那度胺/泊马度胺+地塞米松；若硼替佐米难治，优先推荐（卡非佐米+来那度胺）或（达雷妥尤单抗+卡非佐米/来那度胺+地塞米松）或（Isatuximab+泊马度胺+地塞米松）；若来那度胺难治，优先推荐（达雷妥尤单抗/ Isatuximab + 硼替佐米/卡非佐米 + 地塞米松）或泊马度胺+硼替佐米+地塞米松。
达雷妥尤单抗和Isatuximab是已经获批治疗MM的CD38单抗，ICARIA-MM 和 APOLLO 研究分别探究伊沙妥昔单抗- Pd 和达雷妥尤单抗 - Pd 方案后线治疗MM的效果，非头对头比较数据显示，ICARIA-MM研究纳入患者基线更差，既往中位治疗线数更多，从ORR、PFS数据看，两者差异不大，但从深度缓解效果看，APOLLO研究取得了更高的VGPR 率、CR率和MRD阴性比例。安全性方面，APOLLO研究血液学毒性和中断比例更低。
进一步分析亚组数据，在 ICARIA-MM 研究中，该方案对有软组织浆细胞瘤和孤立性 gain (1q21) 的患者，能显著改善中位 PFS ，对合并这些不良预后因素的患者有较好疗效。此外，对于基线肾功能受损的患者，伊沙妥昔单抗 - Pd 方案在肾功能改善、维持肾功能稳定及提高肿瘤缓解率方面有优势。
（二）免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性
免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性是一种罕见的系统性疾病，由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白沉积于组织器官，导致组织结构破坏和器官功能障碍。全球发病率为 10 例 / 100 万人。美国的发病率稳定在每百万人年 9 - 14 例。从 2007 年到 2015 年，患病率显著增加，中国尚无确切的流行病学数据。从肾活检资料看，约占继发性肾脏病患者的 4%。免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性治疗目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍，主要通过清除产生异常轻链的浆细胞或 b 细胞克隆来实现。符合自体造血干细胞移植的患者应当积极选用移植疗法。以达雷妥尤单抗为基础的方案是新诊断及复发难治患者的新兴治疗选择，能带来更深度、快速的血液学反应，改善器官反应和临床结局，安全性可接受 。硼替佐米、来那度胺等在多发性骨髓瘤治疗中常用的药物，也可能用于 AL 淀粉样变性治疗。对于复发 / 难治性患者，可考虑 Ixazomib 联合地塞米松等方案（来源：系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订））。
