01
介绍
老花眼（老视）被定义为不可避免的、与年龄相关的生理调节损失，其中临床表现主要为近视力的清晰度不足以满足个人的近视需求。老花眼作为全球近视力障碍的主要原因，影响着全球约 18 亿人。这一社会经济问题在发展中国家尤其成问题。于缺乏认识和无法获得负担得起的治疗，在发展中国家 50 岁以上人群中，未控制的老花眼患病率高达 50%。另外根据全球疾病负担研究估计，2020 年全球约有 5.1 亿人因未矫正老花眼而出现视力障碍。这一数字在过去三十年中增长了 6.3%（主要是在东欧和非洲），由于人口老龄化，预计到 2050 年这一数字将增至 8.66 亿。
晶状体调节能力逐渐下降是老花眼的主要原因。研究者们已经提出了描述老花眼机制的各种理论：1）Helmholtz 理论（1855）：根据该理论，睫状肌收缩导致小带松弛和晶状体前囊凸度增加。2）Schachar 理论（1992）：该理论与上述Helmholtz 理论相反，认为睫状肌收缩导致赤道小带纤维张力增加，同时前后小带纤维松弛。这一概念导致晶状体前部中央部分变陡，而晶状体周边变平。3）Coleman理论（1970）：根据该理论，随着睫状肌的收缩，从玻璃体腔到房水室形成压力梯度，导致中心的晶状体前囊变陡。其他理论如Tscherning理论和Baikoff理论等。 一直以来传统上用Helmholtz调节理论来解释老花眼现象，即晶状体弹性的丧失导致调节能力降低。在大多数现代眼科学中，老花眼被描述为仅仅是晶状体硬度增加的结果，基本上忽略了有助于这种复杂视觉功能的晶状体外生物力学结构。而新兴的研究揭示了许多与年龄相关的变化，例如晶状体厚度和曲率增加、眼组织僵硬、以及前巩膜和脉络膜的变化，导致调节能力逐渐丧失。随着对这一概念理解的加深，老花眼被更好地描述为动态聚焦范围的丧失(DROF)。
DROF 是光学、生物力学和神经学的组合，这就是为什么“视觉感知”对于一个人来说是非常独特的。与年龄相关的结缔组织、肌肉甚至对光刺激的反射能力的变化都会影响眼睛 DROF 功能的能力和效率。这些生物力学功能障碍也会随着年龄的增长而进展。因此，老花眼会导致 DROF 逐渐丧失，这种功能障碍无法通过佩戴镜片或角膜或晶状体改变屈光度来解决实现近视力。这些解决方案只能缓解症状，并在其他视觉焦点上（比如牺牲远视力）做出妥协。2.2 AGEs
眼组织的生物力学特性以及晶状体硬度、囊膜硬度和眼硬度(OR,ocular rigidity)，很大程度上取决于胶原蛋白。胶原蛋白是结缔组织中普遍存在的细胞外基质蛋白，其结构赋予与其相关的组织弹性特性。胶原纤维的一个重要结构元素是交联，其中相邻纤维通过赖氨酸残基彼此共价连接。![]()
图：组织弹性随年龄的变化
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图：胶原蛋白交联。三股胶原蛋白链以螺旋形式盘绕在一起。螺旋内部和螺旋之间发生共价交联，形成束成纤维的原纤维。随着年龄的增长，交联量增加，导致组织硬度更大。在眼睛中，这会导致眼部硬度增加，并与老花眼和其他眼部疾病相关。
AGE 已被确定为氧化应激和炎症的触发因素，这些 AGE 会导致许多与年龄相关的疾病的发生，例如老花眼、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和各种恶性肿瘤。
虽然一些胶原蛋白交联在年轻、健康的眼睛中是正常的，但胶原蛋白交联随着年龄的增长而增加。随着晚期糖基化终末产物 (AGEs) 的产生随着年龄的增长而增加，该过程发生在所有眼部结缔组织中。AGE 诱导的交联增加是晶状体和巩膜僵硬的主要原因，进而导致白内障和眼部僵硬。AGEs 通过充当活性氧而促进老花眼的发展，它通过氧化应激、炎症和胶原蛋白交联对老化的眼睛产生负面影响。在较高水平上，老花眼开始表现为 AGE 损害一系列眼部结构，即巩膜、布鲁赫膜脉络膜复合体、晶状体、睫状肌等。因此胶原蛋白交联是巩膜和眼OR的分子基础。
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图：AGE的负面影响。AGE 会导致细胞功能受损、信号通路改变和胶原蛋白交联增加。这些过程，特别是交联过程，导致巩膜和其他眼部结构随着年龄的增长而变硬。
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图：眼硬度的影响：眼生物力学和流体动力学
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图：与眼硬度升高相关的眼部疾病
LSM
迄今为止，大多数干预措施旨在减轻老花眼的症状，但很少有针对潜在的病理生理学。了解这些结构与年龄相关的损伤如何损害调节生物力学对于理解老花眼这一复杂的衰老疾病及其对视觉调节、房水流体动力学、眼部血流灌注等的影响非常必要。这种范式转变可能会激发对这些机制的新理解，并导致更有效和持久的治疗方法的开发。近年来，随着诊断方法的改进以及对老花眼机制的了解为老花眼治疗的发展和创新提供了宝贵的指导。
3.1 现有治疗
根据治疗位置的不同，老花眼矫正可大致分为角膜前治疗、角膜治疗和晶状体治疗。角膜前或非手术治疗，例如眼镜矫正和隐形眼镜佩戴；角膜手术，包括角膜嵌体和激光屈光矫正（例如，传导性角膜成形术，INTRACOR，老花LASIK等）；基于晶体的治疗，多焦点或可调节人工晶状体（IOL）植入术已被尝试并取得了不同程度的成功。然而，上述大多数治疗的目的是增加焦深，而不是恢复 DROF 或眼睛真正的动态调节能力。 因此恢复眼睛 DROF 功能方向的治疗，恢复眼睛真正的调节能力，仍然被认为是老花眼矫正治疗领域的圣杯。于是，研究者将目光投向了巩膜。巩膜微孔是治疗眼科领域一个尚未开发的领域，可以通过巩膜组织进行眼科药物管道以治疗晚期疾病——这是目前可选择的范式转变。 由于治疗针对的是巩膜，因此与角膜或基于晶状体的矫正相反，视轴不会受到影响。影响视轴的方案，视觉质量往往会下降。
人们早期探索了睫状体前巩膜切开术anterior ciliary sclerotomy(acs)，是在角巩膜缘后制做一系列2/3深度的放射状巩膜切口，长约2.5mm，起于角巩膜缘后止于睫状体平坦部。这一手术的机制是在睫状体区域产生一个额外的空间允许睫状肌有更大的收缩，因此产生更大的调节效果。然而有研究表明，ACS 可能只会对老花眼的调节产生很小的改善或没有改善，并可能出现严重威胁视力的并发症，例如巩膜穿孔和眼前段缺血。ACS 后效果的消退归因于巩膜组织切割区域的术后伤口愈合。目前这个手术已经被广泛的抛弃了。为了克服这个问题，有人提出在切除的巩膜组织中插入“间隔物”以维持空间即巩膜扩张扣带scleralexpansion bands，从而达到 ACS 的效果，尽管长期疗效并未保留。
3.2 LaserACE 和 LSM
鉴于 ACS 的突出问题，研究人员探索了使用激光作为改变睫状体前巩膜生物力学的替代方案。巩膜微气化术（LaserACE）是新的一种治疗老视的方法，应用Er：Yag激光（VisioLite®Er:Yag激光治疗仪）在三个区域微汽化巩膜组织，微汽化的孔洞型成一特定的图型，可以增加巩膜局部的可塑性，并可能增加睫状肌对晶状体作用的能力，进而恢复眼睛的动态调节功能，改善近、中距视力。
在材料科学中众所周知，孔隙度赋予材料柔韧性和弹性，并且以类似的方式，LaserACE 的最新迭代称为激光巩膜微孔术 (LSM)，可创建更小的 (265 µm，前者600 µm) 微孔矩阵，以实现更高的柔韧性和顺应性。这种新恢复的顺应性有助于调节期间睫状肌的收缩，从而恢复调节系统的生物力学功能的效率。该系统同样旨在提供非接触式离轴（即避免影响视轴）治疗解决方案，以解开巩膜微纤维的交联，以提高巩膜的顺应性，从而实现 DROF 的恢复发挥调节机制的作用。LSM与LaserACE的治疗原理相同，但能量递送形式不同。LaserACE 和 LSM 均使用二极管脉冲固态系统，但后者产生更小的激光光斑尺寸、更短的激光脉冲长度和更快的治疗速度。
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LSM 使用 Erbium:YAG 激光进行，通过在四个倾斜象限中创建专有的微孔图案来减少眼部硬度，避免与眼外肌接触。治疗的结果是巩膜柔韧性增加，允许底层结构移动更加自由，从而提高DROF能力。LSM的直接结果是睫状肌力的增加，允许晶状体在DROF的两个阶段（即从调节到不调节以及从不调节到调节）改变形状。LSM 疗法可恢复因年龄增长而丧失的视力，从而改善“视力年龄”和 HRQOL。![]()
图：具有解剖意义的区域，展示了与 LSM 手术相关的五个重要的解剖学和生理学区域。在区域 1-4 上形成一系列微孔。
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2014年，美国和新加坡研究者为了探讨激光巩膜微孔治疗老花眼术后炎症及伤口愈合反应发起了一项研究。 先使用30只猪眼来优化激光强度。六只猴子（12只眼睛）接受了铒钇铝石榴石（Er:YAG）激光的巩膜微孔化，一半的眼睛同时接受了结膜下胶原凝胶以调节伤口愈合反应。评估眼压（IOP）和激光消融深度。术后1、6和9个月对动物实施安乐死。收获角膜缘区域和巩膜用于组织学分析和炎症标记物的免疫荧光、伤口愈合、伤口收缩、血管反应、神经损伤和角膜缘干细胞。结果显示，术后炎症具有自限性，并随时间消退，术后 1 个月观察到的反应最小。从 6 个月起，伤口愈合和纤维化反应很小，并且在整个研究期间，可能对临床治疗效果产生负面影响的伤口收缩可以忽略不计。在手术过程中同时应用胶原蛋白凝胶基质可以抑制炎症和伤口愈合反应，这可能为更持久的治疗效果提供有利的方面。这是第一项描述激光巩膜手术治疗老花眼后组织反应的研究。该研究证明了激光巩膜微孔化后炎症和伤口愈合反应的过程。组织反应很小且具有自限性，随着时间的推移而缓解，并且可以通过同时进行胶原蛋白治疗来抑制。
2017年，英国、新加坡、美国研究者共同发起了一项临床前研究中，旨在研究非人类灵长类动物（食蟹猴）在采用 LSM 矫正老花眼后的调节变化，食蟹猴是人眼调节的理想动物模型。这项研究代表了第一个检验这种新的巩膜激光技术 LSM 在改善 DROF方面的功效的食蟹猴临床前研究。研究者还评估了同步结膜下胶原蛋白治疗对治疗效果的影响，因为之前的研究表明结膜下胶原蛋白治疗可以改善LSM后巩膜伤口的愈合，这可能会对治疗效果产生影响。然而，鉴于对非人灵长类动物研究的严格规定，研究样本量仅限于12只眼睛。尽管已知较小的样本量，但仍然能够观察到 LSM 后调节能力的显著改善。 结果显示，从术前到术后7个月，真调节力从术前的0.6±1.0D显着增加到术后7个月的5.9±2.8D（P < 0.001）。EROF 从术前的 3.4 ± 1.0 D 显著增加至术后 7 个月的 11.1 ± 4.6 D（P < 0.001）。无论是未调节状态还是调节状态，术前和术后不同时间点的眼部像差均无显著差异（P > 0.05）。没有发现巩膜穿孔或肌张力过低等不良事件。总之，这项概念验证研究为 LSM 用于老花眼矫正的体内功效和安全性提供了第一手检验。进一步的人体临床试验将有助于验证我们的发现，并有可能为老花眼的新治疗方法铺平道路。 这项研究结果最终在2022年12月在IOVS发表。研究者提出了转化相关性：这项概念验证研究强调了 LSM 作为老花眼视力恢复新疗法的潜力。![]()
2023 年 7 月，在英国牛津举行的英国白内障与屈光手术学会 (BSCRS) 会议上，研究者报告了一项在菲律宾2019发起的试点研究结果。（台湾的研究因招募不足终止）![]()
在这项为期 2 年的试点研究中，50 名正视眼和老花眼患者的 100 只眼睛接受了 LSM 手术治疗。要纳入研究，患者的未矫正近视力必须为 20/50 或更差，散光屈光度 (D) 低于 1.0，正视眼的明显屈光度在 0.50 D 以内，并且具有良好的立体视觉。患有白内障、干眼症或曾接受过眼科手术的患者被排除在外。LSM后，患者接受泼尼松龙每天4次，持续2周，莫西沙星每天4次，持续1周，并根据需要使用人工泪液。他们被医嘱避免使用老花镜，以使睫状肌重新接合。
患者大多数为女性 (70%)，平均年龄为 56.6 岁，平均读数增加为 2.00 D。初步结果表明，在 2 年的随访中，患者的距离校正和未校正距离显著改善分别在 40 厘米和 60 厘米处测量的近视力和中视力，远视力没有变化。
尽管反应存在一些差异，但大多数患者在第一周内实现近视力改善，并在第 3 个月内持续改善，并在 3 至 6 个月内保持稳定，并持续超过 24 个月。研究中除了偶发的结膜下血肿外没有其他并发症，该血肿在两周内消退。大约四分之三的患者 (73%) 对其近视力表示中等到完全满意。患者报告的阅读能力的改善（反映了视力的提高）在 3 个月内实现，并且在 24 个月的就诊中保持稳定。大多数患者在治疗后不需要阅读器来完成大多数任务，在尝试聚焦近处时不再感到头痛。
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首先，在于其无需对视轴进行操作即可提高调节器的生理DROF能力。LSM不会直接影响眼睛的任何光学系统，因此是一种治疗方法，而不是矫正方法。众所周知，用于矫正近视、远视、散光或老花眼的激光角膜屈光手术和多焦点人工晶状体会引起相当大的高阶和低阶像差，这会对视觉质量产生负面影响（特别是对于瞳孔较大的眼睛）导致不良的副作用，例如眩光、光晕和重影。第二，研究者观察到 LSM 后7个月期间 DROF 和调节能力持续改善。这种现象可能与神经肌肉康复相关的肌肉（睫状肌）的神经适应能力有关，这种能力通常在持续运动和训练时发生。研究者预计这种效果会随着时间的推移而稳定，因为 LSM 后睫状肌收缩和巩膜柔韧性的生理改善和恢复程度有限。第三，LSM 是一种眼外非角膜手术，可避免严重角膜并发症的潜在风险，例如感染性角膜炎和角膜瓣并发症以及威胁视力的眼内并发症，进行基于晶状体的手术，例如与之相关的视网膜脱离和眼内炎。研究者有观察到眼压小幅下降约 3 mm Hg，但没有发生任何不良事件，如眼压过低或巩膜穿孔。第四，恢复时间很快，超微创治疗方法，不适感极小，患者能够快速证明 DRoF 得到改善，第二天测量的 DCNVA 性能达到 20/40 或更好。过程简洁，可以在办公室套件中轻松执行。![]()
第五，接受 LSM 对未来的治疗（如超声乳化术或角膜屈光手术）没有影响。此外，如果需要最大化近视觉效果，LSM 可以与局部缩瞳药和其他光学干预措施相结合。第六，与其他视力矫正老花眼治疗方法不同，LSM 是可个体化计算且可重复治疗的。目前该公司也在探索通过最新技术升级，应用人工智能算法指导为特定患者选择个性化治疗方案，并设置ss-OCT成像功能的激光系统来执行手术。第七，LSM 可以在发病时或发病后的任何时间进行，目前来看，报告的长期数据对于解决老花眼发病机制并能够有效恢复因年龄而丧失的视力的治疗方法来说是令人鼓舞的。那么，LSM 或者未来的LSM plus版 是否有望成为第一个能治疗整个衰老周期的进行性老花眼的治疗方法？我们拭目以待。
PS: 最近看到有不少国内外的老视解决方案（有药物、设备等），从临床前概念阶段进入到临床研究阶段，研究者们也公开了一些不错的数据。期待未来有更多的创新技术涌现，解决眼科领域众多未满足的临床需求。
1.2014.医信眼科.老视屈光手术临床实践规范；https://mp.weixin.qq.com/s/qHo0iyIctaIYiakwBdeYQQ；2.2015.温医大视光护理；https://mp.weixin.qq.com/s/G4ZQJI0o6Bg8BsuvFBswKQ；3.Ting DSJ, Liu YC, Price ER, Swartz TS, Lwin NC, Hipsley A, Mehta JS. Improvement in Accommodation and Dynamic Range of Focus After Laser Scleral Microporation: A Potential Treatment for Presbyopia. Transl Vis Sci Technol. 2022 Dec 1;11(12):2. doi: 10.1167/tvst.11.12.2. PMID: 36454577; PMCID: PMC9728492.4.Liu YC, Hall B, Lwin NC, Teo EPW, Yam GHF, Hipsley A, Mehta JS. Tissue Responses and Wound Healing following Laser Scleral Microporation for Presbyopia Therapy. Transl Vis Sci Technol. 2020 Mar 9;9(4):6. doi: 10.1167/tvst.9.4.6. PMID: 32818094; PMCID: PMC7396200.
