正文
①众所周知，还原糖（如乳糖）与伯胺和仲胺类药物会发生美拉德反应。接着通过阿马多尔重排生成一系列有色产物。这些反应的机理为：胺类化合物与开链形式的碳水化舍物生成一类亚胺离子中间产物，进而可闭合生成葡糖胺或去质子化生成烯醇形式的重排产物【图1(a)】。
图1 药物与药用辅料及其活性杂质的反应实例
②即便是非还原糖，也可能含有微量还原糖。据报道，淀粉这类终端葡萄糖也会与制剂中肼屈嗪发生反应【图1(b)】。
③一些辅料和包装材料中，存在甲醛和其它醛类物质等杂质。甲醛会和胺类药物反应生成N-甲酰产物，进而生成二聚物【图1(c)】。阿德福韦会与甲醛反应生成活性亚胺，亚胺会与另一个氨基分子发生亲核加成反应生成二聚物。Nassar等人指出，BMS-204352与助溶剂（吐温80和PEG 300）中的甲醛杂质生成加合物。据报道，乳糖中的一种杂质——5-羟甲基-2-糠醛会与氟哌啶醇反应生成缩合产物【图1(d)】。
④甲酰物可与胺类反应生成甲酰胺【图1(e)】。例如，Waterman等人报道瓦伦尼克林。一种仲胺化合物，会在渗透泵片剂中聚合物的活性杂质（甲酰和乙酰物）作用下发生N-甲基化和N-甲酰化反应。而氟哌酸硬脂酰衍生物的生成则与硬脂酸镁的硬脂酸盐成分相关。与图l(e)所示机制相似，氟哌酸的仲胺会发生亲和加成反应，生成硬脂酰胺。塞罗西汀会与其平衡离子发生迈克尔( Michael)加成反应，生成两种加成产物【图
1(f)】。
⑤在含硬脂酸镁的片剂中，福辛普利钠的降解是由镁离子螯合作用造成的。
⑥具有醇基的药物能与酸（如甲酸）生成酯，或者可与酯类（如对羟苯甲酸酯／尼泊金）发生转酯（基）作用。同样地，酸性药物可与含醇基的辅料（如PEG类）发生酯化反应。
⑦制剂中即便有痕量级的过氧化物和金属离子，也会加速药物的氧化作用。残留过氧化物存在于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、羟丙基纤维素(HPC)中。此外，它们的含量随不同批次和厂商而变化。过氧化物能引起自由基启动的氧化反应，能与叔胺发生亲核加成反应生成N-氧化物，与伯胺反应生成羟胺，与硫化物反应生成硫氧化物/亚砜。例如，PVP中过氧化氢杂质与哌嗪环反应生成了N氧化物【图l(g)】。
⑧羟乙酸钠是生产超级崩解剂——羧甲基淀粉钠过程中残留的一种反应物，能引起度洛西汀等药物的降解。
⑨二氧化硅含显著水平的重金属杂质，会在一些氧化降解反应中起催化剂作用。
2.3稳定剂
尽管相容性研究目标在于药物辅料相互作用引起的潜在或严重的稳定性降低等方面，但辅料也经常被用于提高制剂稳定性。例如，一些实例证实了环糊精包合物可以改善药物的不稳定性。它能将不稳定药物包台到疏水空洞内部，形成保护层使其免受水解、氧化和光降解等降解机制的影响。
通过在制剂中加入抗氧化剂，是一种众所周知的使氧化敏感药物稳定的方法。选择的抗氧化剂最好是水溶性（如没食子酸丙酯和维生素C）或水不溶性物质[叔丁基对甲氧酚(BHA)、二叔丁基对甲氧酚(BHT)或a-维生素E]。而且抗氧化剂的选择不仅基于它们的性质，而且也要基于其氧化机制。因此，相容性研究通常包括不同氧化剂改善药物降解的相对效果研究。
此外，制剂中重金属催化降解反应通常可通过鳌合剂的使用而得到改善，如乙二胺四乙酸（EDTA）或乙二醇四乙酸( EGTA)。相比EDTA，EGTA与钙、镁离子的亲和力更强。例如，右美沙芬与离子交换树脂、二乙烯基苯磺酸的混合物中。EDTA的加入可改善其氧化降解反应。
直观而言，要使水解敏感药物稳定，则不允许选择有高残留水分和高吸水能力的辅料。但是，水亲和性的辅料也有可能优先吸收透过包装的水分，从而改善药物在保质期和加速储存期的水分敏感性。例如．在固体制剂中使用硅胶以提高对水极敏感的克拉维酸钾的稳定性。
光照能通过不同机制导致药物降解，如不饱和体系的加氢反应、聚合、同分异构化、光氧化和取代反应。耐光材料的使用，如棕色玻璃和不透明的高密度乙烯( HDPE)瓶，是光敏感药物的标准保护方法。此外，在药品生产和包装过程中，耐光薄膜包衣和环糊精、染料及有色添加剂等辅料的使用通常也是有效的。而光敏感辅料也可用于光敏感药物制剂中，正如易氧化药物中的抗氧化剂作用一样。在一些实例中还发现，和药物的紫外吸收光谱重叠的辅料有助于提高药物稳定性，如维生素B2或姜黄素能提高硝苯地平的稳定性，羟甲氧苯酮能提高磺胺异二甲嘧啶的稳定性。
3.实验设计
相容性研究涉及一系列设计方案，旨在确定关键药物一辅料的不相容性及其原因（图1）。关于新分子实体的相容性研究，总是始于对现有资料和候选药物化学结构的评价，用以确定分子“薄弱点”。活性或不稳定官能团的存在、pKa值和已知活性的相似化合物都为辅料的选择提供了有用的信息。除一股文献外，现在有若下个计算程序可用于帮助预测候选药物的潜在降解途径，如CAME、SPARTAN、EPWIN0和PhARM。许多制药企业也有内部的数据库和软件程序。而且．关于物理化学性质和药物分子强制降解的处方前研究，也被用于调整相容性研究的设计以检测已知反应发生与否及其进行程度。
相容性研究设计可能涉及药物与一种或多种辅料的混合。将这些混合物以本身物理混合物或压制后的形式，在不同的加速条件下培养。在这些究体系中，常加人水以评价它在加速药物与辅料之间相互影响中所起的作用。而其它成分的添加是基于分子敏感性的背景资料。如加入双氧水以诱导氧化应激。相容性研究的样品通常在高温条件下储存，并在预设时间间隔内分析药物的物理和化学变化。此外．采用热处理方法分析药物和辅料的二元混合物，如用差示扫描量热法(DSC)和等温微量热法(IMC)快速评估它们潜在的不相容性。简而言之．相容性研究涉及试验每个阶段的若干个选择，它们取决于候选药物、可用文献和研究目的。以下部分将重点介绍这些决策的基础。
