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癌细胞的致命弱点！研究表明：激活溶酶体铁可引发癌细胞铁死亡，显著缩小肿瘤！

解螺旋 · 公众号 · 医学 · 2025-05-14 17:30

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研究发现

研究揭示了溶酶体中的铁在癌细胞中诱导铁死亡（ferroptosis）的关键作用。通过使用小分子抑制剂Liproxstatin-1和诱导剂RSL3，研究团队发现Liproxstatin-1通过在溶酶体中失活铁来发挥细胞保护作用，而RSL3则在溶酶体中启动膜脂质氧化。研究设计了一种小分子激活剂Fentomycin-1，能够激活溶酶体中的铁，诱导磷脂的氧化降解，最终导致铁死亡。Fentomycin-1能够有效杀死富含铁的CD44高表达的原发性肉瘤和胰腺导管腺癌细胞，这些细胞与转移和药物耐受性有关。

研究还发现，暴露于亚致死剂量的Fentomycin-1的肉瘤细胞会获得一种铁死亡耐受的细胞状态，这种状态表现为间充质标志物的下调和膜损伤反应的激活。Fentomycin-1能够在体外消除耐药的持久癌细胞，并在乳腺癌转移的小鼠模型中减少淋巴结内肿瘤的生长。这些结果表明，控制铁的反应性可以带来治疗上的好处，并确立了溶酶体铁作为药物靶点的潜力，同时强调了靶向细胞状态的价值。

临床意义

提高癌症治疗的潜力：研究表明，通过激活溶酶体内的铁，可以诱导特定癌细胞群体发生铁死亡。这一发现为开发新型抗癌疗法提供了可能性，特别是针对那些对标准治疗具有耐药性的癌症类型。针对性治疗的可能性：溶酶体铁的活化能够选择性地杀死富含铁的CD44高表达的癌细胞，这些细胞通常与癌症的耐药性和转移相关。通过靶向这些细胞，可能提高治疗效果并减少药物对正常细胞的影响。开发新药物靶点：研究确认溶酶体铁是一个可药物干预的靶点，为开发新的小分子药物提供了基础。这些药物可以通过调控细胞内铁的反应性来控制铁死亡，从而达到治疗效果。综上所述，这项研究通过揭示溶酶体铁在铁死亡中的作用，提出了一种新的癌症治疗策略，有望提高某些耐药性癌症的治疗效果。

实验策略

1. 溶酶体铁的定位与活化：使用了可点击的炔基标记的Liproxstatin-1（Lip-1）的类似物，通过细胞内点击化学和荧光显微镜，确定了Lip-1在溶酶体内的积累。通过核磁共振（NMR）光谱分析，验证了Lip-1与铁离子的相互作用，表明其可能通过在溶酶体中失活铁来发挥抗铁死亡作用。