主要观点总结
本文讲述了中山大学第一附属医院耳鼻喉科医院陈德猛团队在Nature子刊Nat Commun上发表的研究，关于抗CD276的抗体α-CD276耐药过程中巨噬细胞的浸润以及T细胞的耗竭。文章通过单细胞测序等技术分析了α-CD276用药后小鼠模型，发现了ITGB6可能与α-CD276耐药有关。研究通过假设迭代和科研推理，探讨了ITGB6在耐药过程中的作用以及其与巨噬细胞、T细胞之间的交互作用。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景及目的
文章关注抗CD276的抗体α-CD276耐药过程中巨噬细胞的浸润以及T细胞的耗竭，探索肿瘤细胞、巨噬细胞与T细胞之间的Crosstalk。
关键观点2: 研究方法
研究使用单细胞测序技术分析了α-CD276用药后小鼠模型，通过差异基因分析、敲减实验和配体受体关联性分析等方法进行探讨。
关键观点3: 研究发现
研究发现ITGB6可能与α-CD276耐药相关，并涉及到巨噬细胞与T细胞之间的交互作用。通过敲除ITGB6，可以缓解小鼠HNSCC中的α-CD276耐药性，同时增加CD8+ T细胞的浸润。
关键观点4: 研究假设迭代
研究通过假设迭代，进一步探讨了ITGB6+肿瘤细胞与PF4+巨噬细胞之间的互作关系，以及这一互作对抗PD1抗体耐药性的影响。
关键观点5: 研究意义
该研究为理解抗CD276的抗体α-CD276耐药机制提供了新的见解，并为相关疾病的治疗提供了潜在的治疗靶点。
正文
而进一步对PF4+ 巨噬细胞进行分析，他们发现PF4+ 巨噬细胞比例增多，则患者的存活率较低，同时CD8+ T细胞的浸润和杀伤能力会减弱：
ITGB6+肿瘤细胞与PF4+ 巨噬细胞之间的互作关系，是通过CX3CL1-CX3CR1这样的配体受体互作导致的。如果阻断了CX3CL1-CX3CR1这个轴可以抑制肿瘤细胞α-CD276耐药性的产生，那么ITGB6+肿瘤细胞与PF4+ 巨噬细胞之间的互作就是肿瘤细胞α-CD276耐药性的关键（
这就是一个充分条件的假言推理，在这个推理的过程中，必须要通过肯定前件或者否定后件，才能得到结果，在进行假言推理的过程中，认证仔细地分析是避免逻辑谬误的关键，不清楚的话，可以看看信号通路系列和科研逻辑系列
）。于是他们使用α-ITGB6、α-CX3CL1 和 α-CX3CR1阻断了CX3CL1-CX3CR1，而这样的确抑制了细胞α-CD276的耐药性，这里使用的就是肯地前件的推理，得到的结果就是ITGB6肿瘤细胞对α-CD276的耐药性，就是由CX3CL1-CX3CR1轴介导的：
那么PF4+ 巨噬细胞是否对肿瘤的微环境产生了什么影响呢？于是他们进一步分析单细胞测序结果中，可能与PF4+ 巨噬细胞有关的其他细胞的配体受体相关性。结果发现，ITGB6敲除的肿瘤中，PF4+ 巨噬细胞和 CD8+ T细胞之间，CXCL16-CXCR6相互作用显着减少，也就是说在ITGB6+ 肿瘤细胞刺激下，PF4+ 巨噬细胞可能是通过CXCL16-CXCR6轴，影响了CXCR6+T细胞：
而ITGB6敲除可以降低PF4+ 巨噬细胞中NFKB1的磷酸化（
这个其实就是NFκB信号通路中，入核的与p65结合的p50，这都是NFκB信号通路激活的关键转录因子，不熟悉NFκB信号通路的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列
），他们发现p50能结合并启动CXCL16转录。而额外加入CXCL16，可以增加α-CD276耐药性。通过PF4+ 巨噬细胞和T细胞的共培养后发现，PF4+ 巨噬细胞与CD8+ T细胞的CXCL16-CXCR6轴，在低密度下可以刺激产生GZMB+CXCR6+CD8+ T细胞。而增加了PF4+ 巨噬细胞比例，也就是提高了CXCL16产生的浓度，则会使得GZMB+CXCR6+CD8+ T细胞转化为PD1+CXCR6+CD8+ T细胞，也就是说过度的PF4+ 巨噬细胞产生的CXCL16刺激，可以促进细胞毒性的CXCR6+CD8+ T细胞向抑制性的PD1+CXCR6+CD8+ T细胞的转变，抑制细胞毒性并诱导CXCR6+CD8+ T细胞耗竭：
既然ITGB6+肿瘤细胞互作的PF4+ 巨噬细胞，能通过CXCL16-CXCR6使得细胞毒性的CXCR6+CD8+ T细胞向抑制性的PD1+CXCR6+CD8+ T细胞的转变。于是他们又进行了假设的进一步迭代（
又是一个假设迭代，大家可以明显看出，这整篇文章就是在通过不断地分析新结果，反复进行假设迭代，才推导出来的，这个和科研套路所谓的方法学完全是两码事》
），他们假设ITGB6+肿瘤细胞互作的PF4+ 巨噬细胞与抗PD1抗体的耐药也有一定的关联性。结果发现，ITGB6的确还促进了小鼠对α-PD1治疗的耐药性：
这篇文章很有意思，在逐步地递推过程中，迭代假设，又在得道进一步的结果后，推进课题。在每一个验证步骤中，他们也做到了相对的严谨，好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话，可以看看原文，祝你们心明眼亮。
（
本文为夏老师个人观点，仅讨论文章本身，对超出文章以外的内容并不多做评价，如有异意，欢迎在评论区讨论
