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全面综述!速解CAR-T/NK/M等多种免疫细胞疗法在纤维化疾病中的潜力与进展

医麦客  · 公众号  ·  · 2025-05-25 07:20

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NK 细胞主要通过杀伤活化的 HSCs 抑制肝纤维化,但其在某些条件下 (如低剂量轮状病毒感染) 也可能促进纤维化。固有淋巴细胞 (ILCs) 中的 ILC2 和 ILC3 通过分泌 IL-13 和 IL-17 分别促进肺和肝纤维化,而 ILC1 则参与脂肪组织纤维化的调控。



(三)T 细胞亚群



Th 1 细 胞: 分泌 IFN-γ,通常抑制纤维化,但在某些情况下 (如腹膜纤维化) 可能通过STAT1通路促进纤维化。


Th2 细胞: 通过 IL-4 和 IL-13 激活成纤维细胞,促进肝和气道纤维化。


Th17 细胞: 分泌 IL-17,在系统性硬化症 (SSc) 和肺纤维化中起促纤维化作用。


Treg 细胞: 具有双重作用,早期可能促进纤维化,晚期则通过抑制炎症和成纤维细胞活化发挥保护作用。


免疫细胞在纤维化中具有多样且动态的作用,针对特定细胞亚群或信号通路的干预可能为纤维化治疗提供新策略。






免疫细胞治疗

在纤维化疾病中的应用






1. 靶向免疫治疗 CAR-T 通过清除过度激活的成纤维细胞改善纤维化



纤维细胞激活蛋白 (Fibroblast Activation Protein, FAP) 是一种 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶,其在一些肿瘤细胞 (如胰腺癌、乳腺癌等) 及活化的成纤维细胞中高表达。


托马斯杰斐逊大学 Steven M. Albelda 团队首次通过皮下移植瘤模型 (AE17.ova间皮瘤、TC1肺癌) 证实 FAP-CAR-T 可选择性清除 FAP 高表达的基质细胞,对 FAP 低表达的正常组织细胞无明显毒性,为后续 FAP-CAR-T 细胞用于纤维化疾病治疗提供了重要依据 3


2019 年,宾夕法尼亚大学的 Jonathan A. Epstein 团队通过血管紧张素II (Ang II) 联合苯肾上腺素诱导小鼠心肌纤维化,模拟人类高血压或心衰后的病理纤维化。在接受 FAP-CAR-T 治疗的小鼠中,5 只几乎完全消除纤维化 (组织学显示胶原沉积显著减少) ,其余 2 只明显减轻。心脏超声结果显示,治疗组小鼠的收缩和舒张功能恢复正常,接近健康水平 4


「CAR-T之父」Carl June 团队通过脂质纳米颗粒 (LNP) 递送 mRNA,在体内生成瞬时 FAP-CAR-T 细胞 (LNP 表面修饰 CD5 抗体,特异性靶向 T 细胞) ,用于心脏纤维化模型的研究。结果显示,单次注射 CD5/LNP-FAP-CAR 在体内生成的功能性 CAR-T 细胞,即可清除活化的成纤维细胞,减少心脏间质胶原沉积,显著逆转心脏纤维化并恢复心功能 5


上海交大霍云龙教授团队同样采用 LNP-mRNA 在体内生成瞬时 CAR-T 细胞的方法,研究了 FAP-CAR-T 对博来霉素 (BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型的治疗作用。结果显示,FAP-CAR-T 可以显著逆转小鼠的纤维化进程,FAP+ 成纤维细胞清除率>80%,胶原沉积减少 50-70%,老年小鼠生存率提高。通过 LNP-mRNA 在体内生成瞬时 FAP-CAR-T 细胞,避免了传统 CAR-T 的复杂制备和持久性风险,为纤维化疾病的临床治疗提供了新策略 6








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