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全面综述！速解CAR-T/NK/M等多种免疫细胞疗法在纤维化疾病中的潜力与进展

医麦客 · 公众号 · · 2025-05-25 07:20

主要观点总结

本文深入探讨了免疫细胞疗法在纤维化疾病中的应用潜力，从病理机制到免疫细胞的复杂作用，再到前沿的治疗策略和面临的挑战进行了全面分析。文章详细阐述了纤维化疾病的市场规模、现状和传统治疗方法的不足，以及免疫细胞疗法为这一领域带来的希望。同时，文章还介绍了多种免疫细胞，如巨噬细胞、NK细胞和T细胞亚群在纤维化中的作用，以及针对这些细胞开发的免疫细胞疗法，包括CAR-T、巨噬细胞疗法和NK细胞疗法等。此外，文章还讨论了免疫细胞疗法在纤维化疾病中的挑战和未来发展方向，如临床前模型与临床转化的差距、纤维化微环境的复杂性和异质性、缺乏特异性靶点、治疗的安全性等问题。最后，文章提到了国内企业在纤维化免疫治疗领域的布局和进展。

关键观点总结

关键观点1: 纤维化疾病的市场规模和现状，以及传统治疗方法的不足

纤维化疾病是一种病理过程，涉及多种慢性疾病导致的器官损伤和衰竭。全球范围内，纤维化相关疾病的市场规模庞大，预计到2030年将达到数百亿美元。传统治疗方法往往难以从根本上逆转纤维化进程，而免疫细胞疗法的出现为这一领域带来了新的希望。

关键观点2: 免疫细胞在纤维化中的作用

多种免疫细胞，如巨噬细胞、NK细胞和T细胞亚群在纤维化中发挥重要作用。这些免疫细胞通过分泌细胞因子、调节肌成纤维细胞活化及细胞外基质沉积，参与纤维化的发生、发展和消退。针对这些细胞的免疫细胞疗法为纤维化疾病的治疗提供了新的策略。

关键观点3: 免疫细胞疗法在纤维化疾病中的应用

免疫细胞疗法在纤维化疾病治疗中显示出巨大的潜力。例如，CAR-T疗法通过清除过度激活的成纤维细胞改善纤维化；巨噬细胞疗法通过调节纤维化微环境改善肝脏纤维化；NK细胞疗法则通过靶向FAP或CD248的CAR-NK细胞减少组织纤维化。这些疗法为纤维化疾病的治疗提供了新的希望。

关键观点4: 免疫细胞疗法在纤维化疾病中的挑战和未来发展

免疫细胞疗法在纤维化疾病中面临诸多挑战，如临床前模型与临床转化的差距、纤维化微环境的复杂性和异质性、缺乏特异性靶点、治疗的安全性等。未来发展方向包括开发更精准的临床前模型、精确调控免疫细胞亚群、探索新的靶点、与传统抗纤维化药物联用等。

正文

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NK 细胞主要通过杀伤活化的 HSCs 抑制肝纤维化，但其在某些条件下（如低剂量轮状病毒感染）也可能促进纤维化。固有淋巴细胞（ILCs）中的 ILC2 和 ILC3 通过分泌 IL-13 和 IL-17 分别促进肺和肝纤维化，而 ILC1 则参与脂肪组织纤维化的调控。

（三）T 细胞亚群

Th 1 细胞：分泌 IFN-γ，通常抑制纤维化，但在某些情况下（如腹膜纤维化）可能通过STAT1通路促进纤维化。

Th2 细胞：通过 IL-4 和 IL-13 激活成纤维细胞，促进肝和气道纤维化。

Th17 细胞：分泌 IL-17，在系统性硬化症（SSc）和肺纤维化中起促纤维化作用。

Treg 细胞：具有双重作用，早期可能促进纤维化，晚期则通过抑制炎症和成纤维细胞活化发挥保护作用。

免疫细胞在纤维化中具有多样且动态的作用，针对特定细胞亚群或信号通路的干预可能为纤维化治疗提供新策略。

免疫细胞治疗

在纤维化疾病中的应用

1. 靶向免疫治疗 CAR-T 通过清除过度激活的成纤维细胞改善纤维化

纤维细胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）是一种 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶，其在一些肿瘤细胞（如胰腺癌、乳腺癌等）及活化的成纤维细胞中高表达。

托马斯杰斐逊大学 Steven M. Albelda 团队首次通过皮下移植瘤模型（AE17.ova间皮瘤、TC1肺癌）证实 FAP-CAR-T 可选择性清除 FAP 高表达的基质细胞，对 FAP 低表达的正常组织细胞无明显毒性，为后续 FAP-CAR-T 细胞用于纤维化疾病治疗提供了重要依据 ³ 。

2019 年，宾夕法尼亚大学的 Jonathan A. Epstein 团队通过血管紧张素II （Ang II）联合苯肾上腺素诱导小鼠心肌纤维化，模拟人类高血压或心衰后的病理纤维化。在接受 FAP-CAR-T 治疗的小鼠中，5 只几乎完全消除纤维化（组织学显示胶原沉积显著减少），其余 2 只明显减轻。心脏超声结果显示，治疗组小鼠的收缩和舒张功能恢复正常，接近健康水平 ⁴ 。

「CAR-T之父」Carl June 团队通过脂质纳米颗粒（LNP）递送 mRNA，在体内生成瞬时 FAP-CAR-T 细胞（LNP 表面修饰 CD5 抗体，特异性靶向 T 细胞），用于心脏纤维化模型的研究。结果显示，单次注射 CD5/LNP-FAP-CAR 在体内生成的功能性 CAR-T 细胞，即可清除活化的成纤维细胞，减少心脏间质胶原沉积，显著逆转心脏纤维化并恢复心功能 ⁵ 。

上海交大霍云龙教授团队同样采用 LNP-mRNA 在体内生成瞬时 CAR-T 细胞的方法，研究了 FAP-CAR-T 对博来霉素（BLM ）诱导的小鼠肺纤维化模型的治疗作用。结果显示，FAP-CAR-T 可以显著逆转小鼠的纤维化进程，FAP+ 成纤维细胞清除率>80%，胶原沉积减少 50-70%，老年小鼠生存率提高。通过 LNP-mRNA 在体内生成瞬时 FAP-CAR-T 细胞，避免了传统 CAR-T 的复杂制备和持久性风险，为纤维化疾病的临床治疗提供了新策略 ⁶ 。