干货｜肿瘤临床试验总生存时间的替代终点研究进展

一药一世界 · 公众号 · · 2017-09-06 23:38

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3) 肿瘤进展时间(time to progression，TTP)，定义为从随机化开始至患者肿瘤进展的时间，TTP并不包含任何原因导致的患者死亡；

4) 客观反应率(objective respond rate，ORR)，定义为肿瘤缩小达到一定量并且维持一定时间的患者比例，包括完全缓解和部分缓解的病例。

与OS相比，替代终点的优势在于不受后续治疗的影响，研究终点往往更容易达到，仅需要较小的样本量及较短的随访时间。替代终点在代替OS成为主要研究终点之前，必须经过III期临床试验的验证，其中治疗效应对替代终点的影响需要可靠地预测治疗效应对真实终点，即OS的影响。目前检验替代终点的统计学方法主要有以下两种。Prentice教授第一个正式提出相应的统计学方法来检验临床试验的替代终点，他认为替代终点须达到的标准是，如果不同治疗组之间在替代终点上无关联的零假设成立，那么其应当在真实研究终点上也相应成立。因此替代终点就必须同时满足两个条件：

第一，替代终点必须与真实终点相关联；

第二，替代终点必须能完全捕获和反映治疗效应对真实终点的影响。

然而替代终点要同时符合以上两个条件十分困难，因而Prentice教授的方法过于保守。随后，Buyse教授等提出了另外一种相对更为实际的替代终点的统计学验证方法，他们认为替代终点须从个体水平(individual level)和临床试验水平(trial level)在III期临床试验中获得验证。其中个体水平是指替代终点必须在至少一项临床试验的每例患者个体资料(individual patient data，IPD)中显示与真实终点具有明确的关联，一般采用单个临床试验的数据或者基于IPD的多个临床试验的荟萃分析。临床试验水平是指以上关联须在多个临床试验数据中获得验证，一般采用多个临床试验的荟萃分析。以PFS为例，如需验证PFS能否替代OS，应同时满足两个条件：

第一，PFS和OS的相关系数(ρ)接近1(反映PFS和OS在个体水平具有强关联性)，ρ的计算常采用简单的Spears相关方法；

第二，治疗效应对PFS的影响和OS的影响之间的ρ接近1(反映治疗分别对PFS的影响和 OS 的影响之间在临床试验水平具有强关联性)，决定系数(R2)的计算常采用线性回归模型，治疗的影响通常采用风险比(Hazard ratio，HR)。

目前，Buyse教授等提出的方法已经获得广泛的认可和应用。近年来，替代终点在恶性肿瘤研究中备受关注，本文将针对不同的替代终点阐述其相应研究及进展。