正文
对于抗体类药物备案品种，他们有328种独特目标，最广泛的目标抗原是CD19，它已经在64个临床备案品种中出现，这其中的53个品种属于CAR类（见表六），接下来是一个目标蛋白 CD3E，在32个临床试验阶段或已经批准分子药物中被发现，这里面有26种是T细胞重定向双特异性抗体类备案产品（见表6）因此，在两个最受关注的目标中CD19和CD3E，都是用来对重定向T细胞进行改良的。要么作为CAR-T细胞，要么就是针对癌症杀手细胞的重定向T细胞双特异性抗体。那些与T细胞无关的目标中，蛋白质类产品最主要集中在ERBB2 (HER2), EGFR, MS4A1 (CD20), CD22, PDCD1 (PD-1), MSLN (间皮素), 和 ERBB3 (Her3),这些都是针对癌症适应症的。Th17细胞活素，IL17A，直接与14种抗体相关的生物药有关，目前是最前沿的非肿瘤学目标（见表6）。382种独家分子药或重组CAR系列直接用来针对表六中最前沿的29类目标，占到全部临床试验阶段或已经获得批准的抗体类分子或细胞类产品的44%。剩余的482种（约占56%）的备案产品则是面向其他的299种独特目标。
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74种已经获批的单抗类和FC聚合类蛋白直接针对39种独特目标，随着(TNF-α) 和MS4A1 (CD20)，被广泛的作为目标，每个都有五种抗体类的分子药（见表1）,。对于已经批准的单抗和FC聚合蛋白最有价值的五个目标是TNF (TNF-α), VEGF, ERBB2 (HER2), MS4A1 (CD20),和 PDCD1 (PD-1)（见表7）.针对这其中前面四种目标的抗体早在十年以前就已经被批准了，因此市场价值随着时间已经凸显出来。然而，非常值得注意的是抗PD-1的抗体Keytruda® 和 Opdivo®,在2014年获批，使得PDCD1（PD1）成为一种崛起非常迅速的价值目标。随着抗TNF分子药物市场份额占比36%而成为主流，最受欢迎的10种抗体类疗法目标（见表7）在全部39个目标中占据了85%的价值。
2016年的销售数据显示重组类蛋白产品在全世界最受欢迎的10种产品里占据了七席。这七种蛋白质产品，有五种（Humira®, Rituxan®, Remicade®, Avastin®, Herceptin®）属于单抗。另外一种(Enbrel®)是FC聚合蛋白（见表2）.从2014年1月以来（过去的3年又三个月）抗体和FC聚合蛋白类产品在美国食药监局批准创新药中占比24%（29种/121全部）。这样的占比是从抗体初期时代以来最大的。因此，很明显单抗和FC聚合蛋白正在对制药企业产生巨大影响。既会影响治疗疑难杂症的新型疗法也会影响到治疗新型疾病的医学需求。同样还会给业内带来令人振奋的新领域信息。
人免疫球蛋白通过工程改良以多种方式产生影响，像在表8中展现的那样。早期的抗体工程，聚焦在人与关系紧密的成熟抗体的区域操控问题，或者产生不同类型的抗体片段比如scFvs，双特异抗体，EGylated Fabs，TandAbs以及域抗体。在此之后的浪潮更多的聚焦于适合目标抗体的产生和应用，通过调整过的FC功能，比如增强的ADCC, ADCP,以及CDC，或通过弱化，抑制的FC功能实现。这些FC功能都是使用糖工程法，比如对于更高的FcγRIII，采取低，或无岩藻糖基化。一个结合并经过加强的ADCC，对于抑制性免疫反应有更高的唾液酸化作用，或者是针对部分受抑制的FC影响因子功能的非糖基化抗体。这些以及更多的FC受体调制器同样可以在下层链接点使氨基酸发生变化。
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现在还有三种被批准的经过改良之后的抗体类分子药物，里面包括CTLA4-Fc 聚合 蛋白, 阿贝西普 (Orencia®) 和贝拉西普 (Nujolix®)。所有这些都经过对链接点的改良减弱FC功能性。人源化的抗C-5单抗，艾库组单抗(Soliris®)，它们具有一种混合的IgG2/IgG4 FC用以弱化FC的功能性。所有这三种分子药结合免疫系统构成并且弱化的FC设计被打算用来提高安全边界。
另外，2种通过提高ADCC的活性的糖化工程法至少在一个主要市场中获得批准。第一个是mogamulizumab (Poteligeo®)，它是无岩藻糖基抗CCR4单抗，在日本获得批准，治疗由一个在FUT8中发生突变的细胞系所引发的成人T细胞白血病/淋巴瘤。第二个产品是obinutuzumab，一种具有低海藻糖的抗MS4A1（CD20），被批准用以治疗慢性淋巴瘤白血病。低海藻糖的obinutuzumab是因为另外要产生一种β-1,4-N-乙酰葡糖氨基转移酶III (GntIII) 基因，它会加入对等分的N-乙酰氨基酸葡萄糖 (GlcNAc)，通过岩藻糖基化（(Glycart GlycoMab® 罗氏制药在2015年获得的技术)）此外，在临床试验后期阶段的还有四种糖化工程法品种（低或无海藻糖）以及一种糖基化免疫球蛋白第三阶段的临床备案产品。
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图2 美国食药监局在1997年至2017年5月1日这段时间内批准的小分子药物（蓝色线条），含疫苗的生物药（绿色线）以及单克隆抗体药物/FC聚合蛋白药物（红色线）
目前，还没有经过氨基酸改良增强的FC效应功能被批准，尽管已经有两种产品比如改良型FC，和强化型FC效应功能人免疫球蛋白正处在最后的临床试验阶段。用以治疗B细胞恶性病的抗CD-19单抗Mor208 (Morphosys, Xencor)正在进行临床2期和3期的实验。和治疗乳腺癌用的抗-ERBB2 (HER2) 单抗, margetuximab (Merck, Macrogenics),正在开展临床三期的试验。
此外还有很多有关人免疫球蛋白生物学的调节功能部分的研究成果，已经不再局限于增强或弱化FC效应功能了（见表8）.这里面第一个是通过FC与FCRN循环受体改良互动的半衰期调节。这些里面最重要的改变是MedImmune公司研究的YTE变异，它在这个点上被用在一种备案产品的较早期的临床阶段。其他半衰期FC的拓展变异同样被创造出，其中就包括Xencor’s Xtend 技术，这项技术至少被运用在了两种处于临床试验早期的备案产品中 Alexion公司的 anti-C5 单抗, ALXN5500, 和 国家卫生研究院 (NIH’s) 的anti-CD4 单抗, VRC01LS.。
还有一些其他的人免疫球工程技术被认为对于未来的临床候选备案品种以及在调合现有能力这两方面具有潜能（见表8）.这包括针对肿瘤局部活动的蛋白酶激活类药物‘probodies’人免疫球蛋白。抗蛋白酶人免疫球，它直接刺入肿瘤生长的微观环境中，具有高C1q结合的的六聚体抗体以及共生性CDC效应功能，PH依赖性粘合。并且在清除能力的基础上加以提高为可溶性抗原扫除抗体。工程多样化区域的功能是针对改良过的可溶解能力，和PI的调合开发能力，或是为了改良之后的半衰期容纳抗体变化序列。亦或者是为了分离和纯化。还有一种蛋白质A的变异结合点，这个点是针对异性双特异人免疫球蛋白的增强纯化。其他正在发现具有重大意义的抗体工程研究活动是发现了作为疗法的IgM工程技术。它特别具有高度亲和力。在最近的一个例子中，一种anti-TNFRSF10B (DR5) IgM 证明了相比相类似的IgG，它具有十倍的亲和力及1000倍的杀伤效果。
ADCS将一个细胞毒素药物用于肿瘤治疗，用以杀死癌细胞。同时，为了能够提高疗效或毒性的程度，降低活跃部分的整体暴露。ADCS由三种成分组成，目标抗体，细胞毒素载荷，以及这两种成分组成在一起的连接器。
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所有这三种成分在一个ADC产品的构建和设计中就有五个方面需要考虑。第一目标抗体必须与一种蛋白质相结合，这种蛋白质要么只有在癌细胞中发现，要么或者相比普通细胞在癌细胞中具有很强地过度表达性。ADC的最佳目标可能是癌胚抗原，或者在癌细胞中过度表达但出现在普通组织中具有少量复制数目的目标，亦或者是出现在能够忍受毒性作用的组织中。细胞表面蛋白非常广泛地聚焦于临床阶段（或是批准上市阶段）。ADC目前有Her2 （五种ADC目标）CD19 （四种ADC目标）CD22（三种ADC目标）以及间皮素（三种ADC目标）(3 ADCs targeting). CEA- CAM5, EGFR (wild-type), EGFR (variant III), CD33, 以及 CD70，其中每个产品都有两种临床阶段的ADC。 良好的ADC就好像ADC目标药物候选品种目录所记述的那样已经被评估过了。CytomX进行了一项让人感到有兴趣的计划用以提高肿瘤ADC的特性，那就是使用Pro 抗体而得到肽序列覆盖的抗体决定簇，在它达到肿瘤生长微环境之前都不让它们和目标进行结合。一旦进入到肿瘤生长微环境中时，受到抗体决定簇保护的肽被间金属蛋白酶（MMP）分开，它通常存在于高浓度的肿瘤微生物环境中，允许抗体与局部环境相结合。其次ADC指引抗体必须与其目标受体快速绑定融合进内部。与细胞表面绑定的抗体可能会也可能不会很迅速地融合进细胞受体表面，所以当隔离开抗体的时候，内在化的混合过程要能够做到可视，这点非常重要。第三，识别，数目及连接器的类型的附着点也属于重要事项。在第一代ADC产品中，连接器通常附在ɛ-赖氨酸残基胺上，考虑到一种传统人免疫球蛋白有80种赖氨酸残基，其中十种适合进行化学耦合。诸如此类的复合结果具有高度地混杂性。即便从理想状况来看，在一种药物的氨酸复合结果里，它与抗体比例大约为2-4，范围是0-7.ADC的混杂性还面临着很多挑战，其中就包括分析的难度，每一批次的一致性，ADC的稳定性以及潜在的药代动力学多变性当一些复合点在某些抗体介入到普通FcRn调节的再循环进程中时。特定结合点，它已经通过多种方式被实现，并且作用于非常紧密的DAR中，并且提高一致性，这看起来会成为具有重大意义的进步。新方法使用拓展序列，比如Mersana公司所使用的开发方法就可以实现达到20的抗体比例。
第四点连接器的稳定性对于ADC的疗法和毒性都具有很大的影响。只在溶酶体中降解的更稳定的连接器应该具有最佳的安全性，不幸地是，并不是如此简单，因为那些具有稳定连接器而最后也产生安全结果的案例中，有些可能是受甘露糖受体的影响，或是潜在地受到FcrY调节结合影响以及ADC的内在化影响，它可以对脱靶毒性问题产生影响。
最后不是在一个肿瘤内的所有癌症细胞都是目标阳性抗原，因此允许潜在的细胞隐性抗原从目标疗法中流失。已经证明细胞活素的膜渗透性，对于观测活动来说是非常重要的，因此未来ADC的设计需要将ADC结果的化学性质考虑进去，从而让旁观观测的效果和影响达到最理想化。目前有87种处于临床阶段的ADC其中包括了三种已经获批的ADC品种，9种正处在临床试验三期开发之中，其他75中都处于临床试验一期或者二期开发中。已经获得批准的三种包括Mylotarg® (2000, 2010年撤出市场), the CD30-targeting Adcetris®, 以及 the ERBB2 (Her2)-targeting Kadcyla®.这87种临床ADC分子药直接可以针对53种不同已知的目标，尽管其中有好些还没有被透露。因此实际数量可能更多最广泛标靶的目标表面受体目前是ERBB2和CD19（分别有四种ADC目标是他们），以及CD33 和CD22还有MSLN（这三种每种都有三款ADC药以他们为目标）。
有16种已知不同类型药物被加入进ADC药物的临床研究阶段，其中11中时小分子药物类，五种是蛋白质药物类。最广泛使用到ADS药物临床开发阶段的药物类型是auristatins (开展次数达31次)。紧随其后的是maytansanoids（在16种ADC药物中开展过试验）以及benzodiazepines（九种ADC药物使用过它）（见表9）在生物药中假单细胞菌外毒素被用于4种ADC药物开发中。
尽管三种ADC药物已经被批准用于治疗用途。但这项技术依然处在早期开发周期中，许多为了完善ADC药物的规则还在探索。ADC类药物更多的设计和架构细节在 Tsuchikama 以及 An (2016) 还有在 Beck 等人的文献中找到。
