【1329】回顾：EGFR-TKI 耐药处理共识

共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制

Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。

50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组患者中，31 例患者参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA 授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益［7］。另一种第三代的药物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%（95%CI 45~73）［8］。

INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名患者中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略［9］。Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。